Método de tratamiento de envenenamiento por organosfósforo.

Galantamina y agente antimuscarinico para su uso en la prevencion o el tratamiento de envenenamiento por organofósforo (OP),

que comprende administrar una cantidad de galantamina de inhibición del envenenamiento por OP a un mamifero despues de la exposición a un OP y administrar ademas una cantidad eficaz de un agente antimuscarinico despues de la exposición a un OP y antes de o de manera simultanea a la galantamina.

Método de tratamiento de envenenamiento por organofósforo

La presente invención se refiere a un método de tratamiento de envenenamiento por organofósforo en un animal, en particular un mamífero, específicamente un ser humano.

Los compuestos de organofósforo (OP), debido a su estado físico y alta lipofilicidad, penetran rápidamente y se acumulan en el sistema nervioso central (SNC). El envenenamiento por OP de personal militar en el campo de batalla y de ciudadanos de a pie en el caso de un ataque terrorista con gas nervioso, por ejemplo, ha provocado un aumento en la preocupación de las autoridades públicas y gubernamentales en todo el mundo en los últimos años. Además, el aumento de las demandas de cultivos alimenticios y ornamentales ha dado como resultado un aumento en el uso de pesticidas basados en anticolinesterasa (anti-ChE) tóxicos, incluyendo OP tales como paratión y malatión, en países desarrollados y en vías de desarrollo. Esto ha dado como resultado un aumento en el envenenamiento accidental de agricultores y jardineros.

Se sabe desde hace mucho tiempo que los principales efectos tóxicos de los OP y otros agentes anti-ChE resultan de la inhibición de la enzima ChE, que es responsable de la inactivación del neurotransmisor acetilcolina (ACh) en el SNC y el sistema nervioso periférico (SNP), aumentando y prolongando así de manera anómala las respuestas colinérgicas nicotínicas y muscarínicas. Desafortunadamente, los métodos actuales para tratar o prevenir los efectos tóxicos de los OP todavía están lejos de ser aceptables, particularmente en el caso de exposición aguda a agentes nerviosos que son altamente absorbióles y fácilmente accesibles al cerebro.

Se han sometido a prueba inhibidores reversibles de ChE, tales como piridostigmina-bromo (PB), fisostigmina y huperzina, como terapia de antídoto frente al envenenamiento por OP. Se ha usado PB como un tratamiento preventivo por soldados en el campo. Aunque es un potente agente anti-ChE, su acción está limitada principalmente al SNP, debido al hecho de que es una molécula cargada que apenas penetra en el SNC. Por tanto, PB no confiere eficazmente una protección de la ChE cerebral frente a gases nerviosos. La fisostigmina es más eficaz que PB, pero menos segura. Por tanto, no existe actualmente ningún método de protección del cerebro frente a la inhibición irreversible de ChE por OP. Más bien, aquellos individuos que han estado expuestos a OP, se han tratado tras la exposición con agentes antimuscarínicos, tales como atropina, reactivadores de ChE, tales como oximas, por ejemplo, piridina-2-aldoxima (2-PAM), y anticonvulsivos, por ejemplo, diazepam.

En vista de lo anterior, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto para su uso en el tratamiento del envenenamiento por OP. Este y otros objetos y ventajas, así como características inventivas adicionales, resultarán evidentes a partir de la descripción detallada proporcionada en el presente documento.

La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento sorprendente e inesperado de que un alcaloide terciario, tal como galantamina, puede administrarse a un animal, en particular un mamífero, específicamente un ser humano, que corre el riesgo de desarrollar envenenamiento por OP para proteger al animal frente a envenenamiento por OP. Aunque la galantamina es un inhibidor de ChE más débil en comparación con PB y fisostigmina, es una molécula no cargada y, por tanto, tiene la capacidad de pasar a través de la barrera hematoencefálica. La galantamina también funciona como ligando de potenciación alostérica (APL, allosteric potentiating ligand) de receptores nicotínicos (nAChR), y puede rescatar algunos receptores nicotínicos de la desensibilización. Esta propiedad es importante en el contexto del envenenamiento por OP cuando ACh en exceso induce desensibilización masiva de los nAChR.

En vista de lo anterior, la presente invención proporciona galantamina y un agente antlmuscarínico para su uso según la reivindicación 1. El método comprende administrar a un mamífero que corre el riesgo de desarrollar envenenamiento por OP una cantidad de galantamina de inhibición del envenenamiento por OP, tras lo cual el mamífero está protegido frente al envenenamiento por OP tras la exposición posterior a un OP. La galantamina puede administrarse al mamífero después de la exposición a un OP. Si se administra galantamina después de la exposición, el método comprende además administrar una cantidad eficaz de un agente antimuscarínico, tal como atropina, después de la exposición a un OP y antes de o de manera simultánea a una cantidad eficaz de inhibición del envenenamiento por OP de galantamina. Preferiblemente, el agente antimuscarínico y la galantamina se administran tan pronto como sea posible después de la exposición a un OP con el fin de maximizar la eficacia del tratamiento posterior. Dependiendo del momento de la administración posterior del agente antimuscarínico y la galantamina en relación con el momento de la exposición a un OP, esta realización también puede tener efectos terapéuticos.

Un mamífero corre el riesgo de desarrollar envenenamiento por OP si está expuesto actualmente a o corre el riesgo de estar expuesto a un nivel de OP que es lo suficientemente alto como para envenenar al mamífero. Existe tal riesgo para el personal militar en el campo de batalla, ciudadanos de a pie en el caso de un ataque terrorista con gas nervioso, y agricultores y jardineros que trabajan con cultivos alimenticios y ornamentales tratados con pesticidas basados en anti-ChE.

Una cantidad de galantamina es una cantidad de inhibición del envenenamiento por OP o una cantidad eficaz cuando es suficiente para disminuir significativamente, de manera completa preferiblemente, los efectos

perjudiciales de la exposición a OP tal como se evidencia mediante signos de enfermedad, incluyendo pero sin limitarse a, cualquier signo hipercolinérgico periférico y central de intoxicación por OP, tal como hipersecreción, contracción muscular, dificultades respiratorias, convulsión o anomalías conductuales. Las cantidades de galantamina que son suficientes para inhibir el envenenamiento por OP pueden determinarse según técnicas de determinación del intervalo de dosificación tal como se conocen en la técnica. Por ejemplo, una dosis óptima puede determinarse por un experto clínico en un entorno clínico o en el campo. Generalmente, se determinan dosis óptimas alterando de manera incremental una dosis inicial hasta que se logra el efecto óptimo, según las circunstancias. Dosis de galantamina, tal como bromhidrato de galantamina, que oscilan entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 8 mg/kg previenen de manera eficaz la toxicidad y letalidad inducidas por dosis letales de los agentes nerviosos somán y sarín cuando se administran también 1 mg/kg de atropina, tal como sulfato de atropina. La galantamina es una terapia de antídoto eficaz cuando se usa de manera aguda durante hasta aproximadamente 1 h antes o hasta aproximadamente 5 min después de la exposición a un OP.

La galantamina está disponible comercialmente de Hande Industry & Trade Holdings Co., Ltd., Shenzhen, China, entre otros. De manera deseable, la galantamina es adecuada para la administración a un animal, tal como un mamífero, en particular un ser humano, como composición farmacéutica. La formulación de composiciones farmacéuticas se conoce en la técnica (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Pub. Co.). La galantamina está disponible actualmente como una composición farmacéutica con el nombre Reminyl (Janssen-Cilag, Ltd., R.U.) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La galantamina puede administrarse mediante cualquier vía de administración adecuada tal como se conoce en la técnica. Las vías de administración preferidas incluyen, pero no se limitan a, oral e intramuscular. La vía de administración dependerá, en parte, de las circunstancias del riesgo de exposición. Por ejemplo, puede preferirse la administración oral para el tratamiento previo de una exposición prevista, como en el caso de trabajadores agrícolas y otros individuos que manejan insecticidas de OP de manera regular, por ejemplo, diariamente, mientras que puede preferirse la administración intramuscular para el tratamiento posterior de personal militar en el campo de batalla y civiles expuestos a OP, tal como en el contexto de un ataque terrorista.

El agente antimuscarínico puede administrarse por cualquier via adecuada. Se prefiere normalmente la administración intramuscular. Una cantidad de un agente antimuscarínico, tal como atropina, es una cantidad eficaz cuando es suficiente para inhibir, preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Galantamina y agente antimuscarínico para su uso en la prevención o el tratamiento de envenenamiento por organofósforo (OP), que comprende administrar una cantidad de galantamina de inhibición del envenenamiento por OP a un mamífero después de la exposición a un OP y administrar además una

cantidad eficaz de un agente antimuscarínico después de la exposición a un OP y antes de o de manera

simultánea a la galantamina.

2. Uso de galantamina y un agente antimuscarínico para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de envenenamiento por organofósforo (OP), que comprende administrar una cantidad de galantamina de inhibición del envenenamiento por OP a un mamífero después de la exposición

a un OP y administrar además una cantidad eficaz de un agente antimuscarínico después de la exposición

a un OP y antes de o de manera simultánea a la galantamina.

3. Galantamina y agente antimuscarínico para su uso o uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el agente antimuscarínico es atropina.

4. Galantamina y agente antimuscarínico para su uso o uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en

el que la vía de administración para la galantamina y el agente antimuscarínico es intramuscular.