Un canal catiónico no selectivo en células neurales y antagonistas de Sur1 para el tratamiento de la inflamación del cerebro.

Un antagonista de SUR1 que bloquea el canal de NCCa-ATP para su uso en un método para la prevención o eltratamiento de la inflamación de las células neurales en el cerebro de un ser humano que da como resultante de unalesión traumática en el cerebro o de isquemia cerebral,

en cuyo método el antagonista de SUR1 se administradespués de la lesión traumática del cerebro o la isquemia cerebral.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/008442.

Solicitante: UNIVERSITY OF MARYLAND, BALTIMORE.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Office of Research and Development, 620 West Lexington Street, 4th Floor Baltimore, MD 21201-1691 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SIMARD,J. MARC, CHEN,MINGKUI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/175 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el grupo , N — C(O) — N = N — o , p. ej. carbonohidracidas, carbazonas, semicarbacidas, semicarbazonas; Sus tio-análogos.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/64 A61K 31/00 […] › Sulfonilureas, p. ej. glibenclamida, tolbutamida, clorpropamida.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P7/10 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antiedematosos; Diureticos.
  • B01J19/00 SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL.B01J PROCEDIMIENTOS QUIMICOS O FISICOS, p. ej. CATALISIS, QUIMICA DE LOS COLOIDES; APARATOS ADECUADOS (procedimientos o aparatos para usos específicos, ver las clases correspondientes a los procedimientos o al equipo, p. ej. F26B 3/08). › Procedimientos químicos, físicos o físico-químicos en general (tratamiento físico de las fibras, hilos, hilados, tejidos, plumas o artículos fibrosos hechos de estas materias, ver los lugares apropiados para dicho tratamiento, p. ej. D06M 10/00 ); Aparatos apropiados (accesorios, cargas o rejillas especialmente adaptadas para el tratamiento biológico del agua, agua residual o de alcantarilla C02F 3/10; placas o rejillas de chapoteo especialmente adaptadas para los enfriadores por chorreo F28F 25/08).
  • B01L3/00 B01 […] › B01L APARATOS DE LABORATORIO PARA LA QUIMICA O LA FISICA, DE USO GENERAL (aparatos de uso médico o farmacéutico A61; aparatos para aplicaciones industriales o aparatos de laboratorio cuya estructura y funciones son comparables a las de aparatos industriales similares, ver las clases relativas a los aparatos industriales, en particular las subclases B01 y C12; aparatos de separación o de destilación B01D; dispositivos de mezcla o de agitación B01F; atomizadores B05B; tamices, cribas B07B; tapones, capuchones B65D; manipulación de líquidos en general B67; bombas de vacío F04; sifones F04F 10/00; grifos, válvulas F16K; tubos, empalmes para tubos F16L; aparatos especialmente adaptados al estudio y análisis de materiales G01, particularmente G01N; aparatos eléctricos u ópticos, ver las subclases apropiadas en las secciones G y H). › Recipientes o utensilios para laboratorios, p. ej. cristalería de laboratorio (botellas B65D; equipos para enzimología o microbiología C12M 1/00 ); Cuentagotas (recipientes para volumetría G01F).
  • B29C65/48 B […] › B29 TRABAJO DE LAS MATERIAS PLASTICAS; TRABAJO DE SUSTANCIAS EN ESTADO PLASTICO EN GENERAL.B29C CONFORMACION O UNION DE LAS MATERIAS PLASTICAS; CONFORMACION O UNION DE SUSTANCIAS EN ESTADO PLASTICO EN GENERAL; POSTRATAMIENTO DE PRODUCTOS CONFORMADOS, p. ej. REPARACION (trabajo análogo a trabajo de metales con máquinas herramientas B23; trabajo con muela o pulido B24; corte B26D, B26F; fabricación de preformas B29B 11/00;  fabricación de productos estratificados combinando capas previamente no unidas para convertirse en un producto cuyas capas permanecerán unidas B32B 37/00 - B32B 41/00). › B29C 65/00 Ensamblado de elementos preformados; Aparatos a este efecto (para la fabricación de cajas, cartones, sobres o bolsas B31B; para soldar o fijar los plieges o cierres de los paquetes B65B 51/00; ensamblaje de elementos de construcción en general F16B; empalme de guías de luz G02B 6/255). › utilizando adhesivos (activados con calor B29C 65/02; "hot melts" B29C 65/40; aspectos no mecánicos de procesos adhesivos en general C09J 5/00).
  • B81B1/00 B […] › B81 TECNOLOGIA DE LAS MICROESTRUCTURAS.B81B DISPOSITIVOS O SISTEMAS DE MICROESTRUCTURA, p. ej. DISPOSITIVOS MICROMECANICOS (elementos piezoeléctricos, electroestrictivos o magnetoestrictivos en sí H01L 41/00). › Dispositivos sin elementos móviles o flexibles, p.ej. dispositivos capilares microscópicos.
  • C07K14/705 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
  • C12N5/06
  • C12N5/08
  • C12Q1/02 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen microorganismos vivos.
  • G01N27/447 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 27/00 Investigación o análisis de materiales mediante el empleo de medios eléctricos, electroquímicos o magnéticos (G01N 3/00 - G01N 25/00 tienen prioridad; medida o ensayo de variables eléctricas o magnéticas o de las propiedades eléctricas o magnéticas de los materiales G01R). › utilizando la electroforesis.
  • G01N33/15 G01N […] › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › preparaciones medicinales.
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

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Fragmento de la descripción:

Un canal catiónico no selectivo en células neurales y antagonistas de Sur1 para el tratamiento de la inflamación del cerebro Campo de la invención La presente invención hace referencia a la prevención y el tratamiento de la inflamación de las células neurales en el cerebro de un sujeto.

Antecedentes de la invención Después de lesión cerebral e ictus, la respuesta normal del cerebro circundante consiste en montar una respuesta celular que incluye la formación de astrocitos reactivos que se cree que son importantes para "contener" y "limpiar" el lugar de la lesión. La inflamación de las células neurales es parte de la respuesta citotóxica o de inflamación celular que caracteriza a la lesión del cerebro en la isquemia cerebral y la lesión traumática del cerebro, y es una causa principal de morbidez y mortalidad. Véanse, Staub et al., 1993; Kimelberg et al., 1995. Se han identificado numerosos mediadores que inician la inflamación de las células neurales, incluyendo la elevación de K+ extracelular, acidosis, liberación de neurotransmisores y ácidos grasos libres. Véanse, Kempski et al., 1991; Rutledge y Kimelberg, 1996; Mongin et al., 1999. El edema citotóxico es un fenómeno bien reconocido clínicamente que ocasiona inflamación en el cerebro, que empeora las consecuencias e incrementa la morbidez y la mortalidad en lesiones del cerebro e ictus.

Se han estudiado los mecanismos subyacentes a la muerta apoptótica de los astrocitos reactivos. Véanse, Tanaka et al., 2000; Yu et al., 2001. Los mecanismos responsables de la muerte celular necrótica no han sido caracterizados. La muerte celular apoptótica está precedida de una contracción de la célula y una pérdida neta de K+. Véanse, Yu et al., 1997; Yu et al., 1999. Por el contrario, en la muerte celular necrótica, la membrana plasmática se rompe, ocasionando la liberación del contenido citosólico y desencadenando de ese modo la inflamación del tejido. Véase, Leist y Nicotera, 1997. La muerte celular necrótica puede ser más perjudicial para los tejidos viables próximos, dada la lesión inflamatoria secundaria que se inicia.

La muerte celular necrótica se inicia por medio de la inflamación osmótica que sigue al influjo de Na+, la mayor parte osmolito extracelular. En la mayoría de los tipos de células, se considera la acumulación de Na+ intracelular como un proceso pasivo que no requiere activación de los efectores específicos, sino que se debe, en lugar de eso, a un bombeo defectuoso de Na+ hacia afuera en condiciones de [ATP]i baja. Véanse, Leist y Nicotera, 1997; Trump et al., 1997. El burbujeo celular o la inflamación, una indicación de sobrecarga de Na+ intracelular, se considera generalmente como un signo temprano de muerte celular necrótica. Véanse, Leist y Nicotera, 1997; Majno y Joris, 1995.

La inhibición de la síntesis de ATP o el agotamiento de ATP también ocasionan inflamación de las células neurales, burbujeo y, si es suficientemente grave, desorganización de la membrana plasmática y muerte celular. Véase, Jurkowitz-Alexander et al., 1993. Los mecanismos de la inflamación de las células neurales asociados con el agotamiento del ATP aún no se han caracterizado completamente. Véanse, Lomneth y Gruenstein, 1989; Juurlink et al., 1992; Rose et al., 1998.

Un mecanismo potencial sería cambios en la concentración de Na+ yK+ debidos a la inhibición de la bomba de Na+/K+-ATPasa. No obstante, un grado equivalente de inflamación osmótica inducida por la inhibición mediada por ouabaína de la bomba de Na+/K+-ATPasa en las células neurales no produce una gran despolarización, burbujeo o muerte celular. Véanse, Jurkowitz-Alexander et al., 1992; Brismar y Collins, 1993. Por lo tanto, el fallo de la bomba de Na+/K+-ATPasa, no es el mecanismo crítico para la inflamación de las células neurales. Ninguno de estos estudios ha identificado el mecanismo celular decisivo en la inflamación celular que está asociada con la lesión en el cerebro en la isquemia cerebral y la lesión traumática del cerebro.

Un subtipo de canal catiónico sensible a ATP es el canal catiónico no selectivo, que es un canal que es sensible a Ca2+ y a ATP. Más específicamente, los canales catiónicos no selectivos son activados por el Ca2+ intracelular ([Ca2+]i) e inhibidos por el ATP intracelular ([ATP]i) . Aunque los canales catiónicos sensibles a Ca2+ y ATP han sido identificados en numerosos tipos de células no neurales, no han sido identificados en astrocitos ni en cualquier otro tipo de células neurales. Véanse, Sturgess et al., 1987; Gray y Argent, 1990; Rae et al., 1990; Champigny et al., 1991; Popp y Gogelein, 1992; Ono et al., 1994, cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Estos canales que no son de astrocitos comprenden un grupo heterogéneo con características definidas de manera incompleta. Muestran conductancias de un único canal en el intervalo de 25-35 pS, discriminan escasamente entre Na+ yK+, son impermeables a los aniones, la mayor parte impermeables a cationes divalentes, y son bloqueados por concentraciones similares de nucléotidos de adenina ATP, ADP y AMP en el lado citoplásmico. La función de estos canales catiónicos sensibles a ATP no selectivos en estos tipos de células no neurales sigue

siendo un enigma, en parte debido a que generalmente se requieren concentraciones de Ca2+ no fisiológicas para la activación del canal.

Otro subtipo de canal catiónico sensible a ATP es el canal de potasio sensible a ATP (canales KATP) de las células β pancreáticas. Una clase de secretagogos de insulina, las sulfonilureas antidiabéticas, se utiliza para inhibir estos canales KATP y estimular la liberación de insulina en la diabetes mellitus. Véase, Lebovitz, 1985. Las sulfonilureas antidiabéticas median su efecto sobre los canales KATP a través de un receptor de sulfonilurea de alta afinidad (SUR) . Véanse, Panten et. al., 1989; Aguilar-Br y an et. al., 1995. Se han identificado y clonado varias isoformas de SUR, denominadas SUR1, SUR2A, SUR2B, y SUR2C. Véanse, Aguilar-Br y an et. al., 1995; Inagaki et. al., 1996; Isomoto et. al., 1996; Lawson, 2000. Estos receptores pertenecen a la familia de transportadores con una casete de unión a ATP (ABC) , de la cual también es miembro el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) , otro modulador del canal iónico. Véanse, Higgins, 1992; Aguilar-Br y an et. al., 1995. Notablemente, el CFTR tiene una mayor importancia terapéutica, puesto que su ausencia genética ocasiona fibrosis quística, una enfermedad fatal.

El receptor de sulfonilurea confiere sensibilidad a las sulfonilureas antidiabéticas tales como la glibenclamida y la tolbutamida. Asimismo, SUR es responsable de la activación del canal de potasio por medio de un grupo químicamente diverso de agentes denominados abridores del canal de K+ (activadores SUR) , tales como diazóxido, pinacidil, y cromacalina. Véanse, Aguilar-Br y an et. al., 1995; Inagaki et. al., 1996; Isomoto et. al., 1996; Nichols et. al., 1996; Shyng et. al., 1997b. En diversos tejidos, SUR molecularmente distintos se acoplan a radicales de canales distintos para formar diferentes canales KATP con características fisiológicas y farmacológicas distinguibles. El canal KATP en las células pancreáticas 3 está formado por SUR1 conectado con un canal K+, mientras los canales KATP cardíacos y de la musculatura lisa se forman a partir de SUR2A y SUR2B, respectivamente, conectados a canales K+. Véase, Fujita ad Kurachi, 2000.

De este modo, existe la necesidad de una diana fisiológica decisiva en la inflamación celular que está asociada con la lesión en el cerebro en la isquemia cerebral y la lesión traumática en el cerebro y en la consiguiente morbidez y mortalidad. También existe la necesidad de tratamientos específicos para el edema citotóxico que ocasiona la inflamación del cerebro, que empeora las consecuencias e incrementa la morbidez y la mortalidad en la lesión del cerebro y el ictus. Asimismo existe la necesidad de compuestos terapéuticos capaces de modular la actividad de esta diana con el fin de prevenir la lesión en el cerebro. La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.215.985 está relacionada con un método para el tratamiento del insulto neuronal, tal como el causado por la carencia de oxígeno, administrando un bloqueador del canal de potasio sensible a ATP, tal como una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida. Plangger, Acta Neurochir. (1994) [Supl] 60: 519-520 informa sobre el efecto de la torasemida sobre la presión intracraneal, la presión arterial sistémica y la presión por perfusión cerebral en edema de cerebro experimental de rata. Khan et al., Journal of China Pharmaceutical University 2000, 31 (4) , 289-293 informan sobre... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un antagonista de SUR1 que bloquea el canal de NCCa-ATP para su uso en un método para la prevención o el tratamiento de la inflamación de las células neurales en el cerebro de un ser humano que da como resultante de una lesión traumática en el cerebro o de isquemia cerebral, en cuyo método el antagonista de SUR1 se administra después de la lesión traumática del cerebro o la isquemia cerebral.

2. Un antagonista de SUR1 que bloquea el canal de NCCa-ATP para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antagonista de SUR1 se administra intravenosamente. 10

3. Un antagonista de SUR1 que bloquea el canal de NCC-aTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antagonista de SUR1 se administra subcutáneamente, intramuscularmente, intracutáneamente, intragástricamente, oralmente o en el cerebro.

4. Un antagonista de SUR1 que bloquea el canal de NCC-aTP para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho antagonista de SUR1 es un compuesto de sulfonilurea.

5. Un antagonista de SUR1 que bloquea el canal de NCC-aTP para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho antagonista de SUR1 se selecciona entre repaglinida, nateglinida, meglitinida, 20 LY397364, LY389382, gliclazida, glimepirida, glibenclamida, tolbutamida y combinaciones de los mismos.

6. Un antagonista de SUR1 que bloquea el canal de NCC-aTP para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ser humano tiene una hemorragia en el cerebro.

7. Un antagonista de SUR1 que bloquea el canal de NCC-aTP para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que se administra en forma de una composición farmacéutica que contiene como portador farmacéuticamente aceptable un azúcar seleccionado entre lactosa, glucosa y sacarosa.

Uso de compuestos de sulfonilurea como tratamiento para la inflamación del cerebro


 

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