Composición farmacéutica de citrato de sildenafilo en forma de solución acuosa.

Composición farmacéutica de citrato de sildenafilo en forma de solución acuosa.

La invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de solución acuosa que comprende citrato de sildenafilo, povidona y ácido cítrico; donde el pH de la solución está comprendido entre 1,5 y 2,5, y a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. La composición de la invención es estable y resulta adecuada para su administración por vía oral, bucal y/o sublingual.

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE CURATO DE SILDENAFILO EN FORMA DE SOLUCIÓN ACUOSA

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de citrato de sildenafilo en forma de solución acuosa, que es estable y resulta adecuada para su administración por vía oral, bucal y/o sublingual.

Estado de la técnica anterior

El sildenafilo es un fármaco que pertenece al grupo de los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa-5 (PDE5), enzima que es responsable de la degradación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), de manera que el sildenafilo favorece la elevación de los niveles de GMPc, que a su vez favorece la relajación de los tejidos del músculo liso.

La enzima PDE5 está presente, por ejemplo, en la vasculatura pulmonar, de modo que el sildenafilo induce la elevación del GMPc de las células de la vasculatura muscular lisa de los pulmones, lo que tiene aplicación terapéutica en pacientes afectados de hipertensión pulmonar por su efecto vasodilatador en el lecho vascular pulmonar y en la circulación sistémica.

Dicha enzima también está presente en el cuerpo cavernoso del pene, por lo cual el sildenafilo se usa en el tratamiento de la disfunción eréctil, puesto que la elevación de los niveles de GMPc provoca una relajación del músculo liso en el tejido eréctil de dicho cuerpo cavernoso, lo que posibilita el flujo de la sangre a su interior, favoreciéndose así el mecanismo de la erección.

El sildenafilo administrado por vía oral se ha demostrado que es un tratamiento eficaz y, en general, bien tolerado para el tratamiento de la disfunción sexual masculina, tal como se describe en el artículo Fink et al., Sildenafil for male erectile dysfunction: a sytematic review and meta-analysis, Arch. Intern. Med., 2002, 162, 1349-1360.

El uso de sildenafilo para dicha indicación está aprobado desde 1998 de forma generalizada por las principales agencias regulatorias (FDA y

EMA) a nivel internacional, y se comercializa mayoritariamente en forma de comprimidos.

Sin embargo, el sildenafilo administrado por vía oral presenta algún inconveniente, principalmente debido a su baja biodisponibilidad, que se encuentra alrededor del 41%, causada por un importante metabolismo de primer paso, tal como se describe en el artículo Nichols et al., Pharmacokinetics of sildenafil citrate after single oral doses in healthy mate subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality, Br. J. Clin. Pharmacol., 2002, 53 (Suppl.1), 5S-12S. Los máximos niveles plasmáticos de sildenafilo se alcanzan aproximadamente al cabo de una hora después de su ingestión, por lo que se recomienda tomar el fármaco una hora antes de la actividad sexual. Dichos parámetros farmacocinéticos pueden verse afectados por la ingestión de alimentos.

Además, la ingestión de formas sólidas, tales como comprimidos, puede suponer un cierto inconveniente para algunos pacientes. En particular para aquéllos con dificultades para engullir. En general, puede resultar molesto para el paciente tener que disponer de agua para poder ingerir el medicamento puntualmente, ya que debe ser tomado en un intervalo de tiempo bastante delimitado, como se ha indicado anteriormente.

Para superar estos inconvenientes asociados a las formulaciones orales sólidas de sildenafilo, en el estado de la técnica se han descrito formas de administración alternativas.

Así, en la solicitud de patente internacional WO-A-2007/002125 se describen formulaciones de inhibidores de la PDE5 para administración por vía bucal y/o sublingual. La administración a través de dichas mucosas, como alternativa a la administración gástrica, revierte en unos niveles de biodisponibilidad superiores, lo que permite administrar dosis más bajas para conseguir un mismo efecto terapéutico, a la vez que se consigue un inicio de efecto más temprano. Entre las formulaciones descritas en dicho documento se encuentra una forma líquida para administración como pulverizador sublingual que contiene citrato de sildenafilo disuelto en una mezcla de agua y etanol.

En la solicitud de patente WO-A-2008/035020 se describen formulaciones líquidas de sildenafilo constituidas por una solución de sildenafilo

base en una mezcla de agua y etanol, que además contiene un agente edulcorante, y que son adecuadas para la administración a través de la mucosa sublingual, gingival y/o yugal.

La preparación de formulaciones líquidas de sildenafilo, sin embargo, reviste ciertas dificultades, atribuidas principalmente a la baja solubilidad del principio activo.

En la solicitud de patente internacional WO-A-2005/077374 se constata la dificultad de preparar soluciones concentradas de citrato de sildenafilo, debido a su solubilidad relativamente baja, y se propone una solución a dicho problema mediante el uso de sales alternativas más solubles. En concreto, se describe la preparación de una solución acuosa que comprende mesilato o esilato de sildenafilo a una concentración de 25 mg/ml.

La solicitud de patente europea EP-A-0992240 se refiere a composiciones para la administración intranasal, percutánea o transmembrana para el tratamiento de la disfunción eréctil que comprenden un inhibidor de la fosfodiesterasa. En particular, se describe una preparación líquida para la administración intranasal que comprende sildenafilo, ácido cítrico, cloruro de benzalconio y agua.

En el contexto de mejorar la solubilidad en agua de sildenafilo y sus sales, en la solicitud de patente internacional WO-A-2010/070617 se describen composiciones que comprenden complejos de inclusión de a- ciclodextrinas con sales de sildenafilo como, por ejemplo, el citrato de sildenafilo. En dichas composiciones la concentración de citrato de sildenafilo se encuentra entre 3,5 mg/ml y 14 mg/ml.

Así mismo, la solicitud de patente norteamericana US-A- 2002/0031558 se refiere a la preparación de composiciones en forma de soluciones acuosas transparentes que comprenden ácidos biliares y sus derivados para solubilizar principios activos farmacéuticos. En dicho documento se describe una solución acuosa transparente que comprende ácido ursodeoxicólico (un ácido biliar), un polisacárido hidrosoluble diferente del almidón y un principio activo seleccionado de un grupo que incluye sildenafilo.

A pesar de las diversas alternativas disponibles en el estado de la técnica, persiste la necesidad de disponer de formulaciones líquidas de citrato

de sildenafilo que sean apropiadas tanto para su administración oral, como para su absorción a través de las membranas bucal y/o sublingual, que sean estables y que solventen los problemas derivados de su baja solubilidad.

Objeto de la invención

El objeto de la presente invención es una composición de citrato de sildenafilo en forma de solución acuosa.

También forma parte del objeto de la invención un aerosol o pulverizador que contiene dicha solución.

lo También forma parte del objeto de la invención el uso de dicha

composición para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Descripción detallada de la invención

El objeto de la presente invención es una composición

farmacéutica en forma de solución acuosa que comprende:

a) citrato de sildenafilo como principio activo,

b) povidona y

c) ácido cítrico;

en donde el pH de la solución está comprendido entre 1,5 y 2,5.

Los autores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica líquida de citrato de sildenafilo en forma de solución acuosa que es adecuada para ser absorbida tanto por vía oral como a través de las membranas bucal y/o sublingual, y que, sorprendentemente, es altamente 25 estable, manteniéndose incolora y sin cristalizaciones a lo largo del tiempo. Dicha composición se basa en una solución acuosa del principio activo, cuyo pH está comprendido entre 1,5 y 2,5, que comprende povidona y ácido cítrico como excipientes.

Citrato de sildenafilo

La composición farmacéutica de la invención comprende sildenafilo como principio activo, en forma de su sal de adición con ácido cítrico, conocida como citrato de sildenafilo.

El sildenafilo es la denominación común internacional (DCI) con la que se conoce el producto 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il-sulfonil)fenil]-1- metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.

El sildenafilo puede prepararse, por ejemplo, según se describe en la solicitud de patente europea EP-A-0463756. Por su parte, su sal de adición con ácido cítrico puede prepararse, como es bien conocido por el experto en la materia, mediante tratamiento de sildenafilo... [Seguir leyendo]

1.- Composición farmacéutica en forma de solución acuosa, caracterizada porque comprende:

a) citrato de sildenafilo,

b) povidona y

c) ácido cítrico;

en donde el pH de la solución está comprendido entre 1,5 y 2,5.

2.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende

citrato de sildenafilo en una concentración comprendida entre 15 mg y 35 mg por cada mi de solución.

3.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada 15 porque comprende povidona en una concentración comprendida entre 20 mg y

120 mg por cada mi de solución.

4.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende ácido cítrico en una concentración comprendida entre 0,5 mg

y 15 mg por cada mi de solución.

5.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque comprende además un cosolvente elegido entre propilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, etanol, y mezclas de los mismos.

6.- Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el cosolvente se elige entre propilenglicol y polietilenglicol.

7.- Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque el cosolvente es propilenglicol.

8.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizada porque comprende un cosolvente en una concentración comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada mi de solución.

9.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende además un agente solubilizante elegido de entre el grupo formado por un poloxámero, un éster graso de sorbitán, un éster graso de sorbitán etoxilado, un éster graso de glicerina, un alcohol graso etoxilado, aceite de ricino etoxilado, y mezclas de los mismos.

10.- Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque el agente solubilizante se elige entre un poloxámero y un éster graso de sorbitán etoxilado.

11.- Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente solubilizante es un poloxámero.

12.- Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente solubilizante es un éster graso de sorbitán etoxilado.

13.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque el agente solubilizante se encuentra en una concentración comprendida entre 1 mg y 12 mg por cada mi de solución.

14.- Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina.

15.- Envase en forma de aerosol o pulverizador que comprende la composición

según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 11.01.2013 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

© lnt.CI.: A61K31/519 (2006.01)

A61P15/10 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

Documentos citados

Rei vi nd icaciones afectadas

X

WO 0135926 A2 (NATCO PHARMA LTD et al.) 25.05.2001, página 4, líneas 6 -32; página 5 - página 7, líneas 30; ejemplos.

JP 2010241798 A (DAIICHI SANKYO HEALTHCARE CO) 28.10.2010,

(resumen) [en línea] [recuperado el 09.12.2013], Recuperado de: EPOQUE WPI Database;

DW 201076; n° acceso 2010-N63986.

WO 2011156405 A2 (NOVADEL PHARMA INC et al.) 15.12.2011,

página 3, líneas 1-18; página 6, línea 16 - página 7, línea 5; página 8, línea 5 - página 9, línea 26.

WO 2007002125 A1 (SCHERING CORP et al.) 04.01.2007, ejemplo 5.

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Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia

Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica

O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud

E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud