Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico.

Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico. Dicha composición resulta eficaz y segura para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular asociados a diversas enfermedades o estados patológicos que afectan a la zona ocular. En particular, la composición oftálmica de la invención está indicada, por ejemplo, para el tratamiento del dolor y/o la inflamación tras cirugía ocular.

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE IBUPROFENO Y TRAMADOL PARA

USO OFTÁLMICO

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su administración por vía oftálmica que contiene como principios activos una combinación de ibuprofeno y tramadol.

Estado de la técnica anterior

Existen numerosos estados patológicos que afectan específicamente a la zona ocular y que cursan con dolor o inflamación.

Así, pueden mencionarse diversas afecciones inflamatorias oculares que pueden afectar cualquier parte del ojo o de los tejidos circundantes tales como la escleritis, episcleritis, blefaritis, retinitis, queratitis, conjuntivitis o uveítis, entre otras; o bien puede presentarse también dolor o inflamación como consecuencia de lesiones traumáticas en la zona ocular, y también como consecuencia de cirugía oftálmica.

En particular, resultan habituales los estados post-operatorios tras cirugía oftálmica, por ejemplo, tras cirugía de cataratas o cirugía refractiva, en los que el paciente presenta un cuadro de inflamación y dolor ocular.

La administración tópica de fármacos es la vía preferida para el tratamiento de la inflamación y el dolor ocular, ya que proporciona una mayor concentración del fármaco localmente en la zona afectada, a la vez que se evitan los efectos sistémicos indeseados asociados con la administración oral.

Entre los diversos fármacos aptos para ser utilizados por vía oftálmica para el tratamiento del dolor y la inflamación pueden destacarse los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), que actúan mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), en sus isoformas COX-1 y COX-2, y la consiguiente inhibición de la formación prostaglandinas, que son

importantesmediadores de la respuesta inflamatoria, en particular también de la inflamación infraocular.

Los AINEs se vienen usando de forma generalizada en oftalmología, tal como se describe por ejemplo en el artículo de revisión de Kim et al. Nonsteroidal Anti- inflammatorydrugs in ophthalmology, SurveyOphthalmol., 2010, 55 (2), p. 108- 133, en el que se destaca el uso de AINEs en forma tópica, por ejemplo, para reducir la miosis y la inflamación en cirugía ocular, para el tratamiento de la escleritis, prevención y tratamiento del edema macular asociado con la cirugía de cataratas, para paliar el dolor postoperatorio y fotofobia asociados con la cirugía refractiva y para reducir la picazón asociada con la conjuntivitis alérgica.

Así, se han comercializado diversos colirios basados en AINEs como principios activos, principalmente con bromfenaco, diclofenaco, flurbiprofeno, ketorolaco y nepafenaco. Es destacable observar que, pese a que el ibuprofeno es un destacado miembro de la familia de los AINEs, y que se emplea de forma habitual por vía oral como analgésico y antipirético, en cambio existen escasas referencias a su uso tópico oftálmico.

Por otra parte, a pesar de la eficacia terapéutica demostrada por los colirios basados en AINEs, su uso no está exento del riesgo de ciertos efectos indeseados.

En particular, en referencia al ibuprofeno, en el artículo Baydounef al. Comparison of different ibuprofen-amino acid compounds with respect to emulsifying and cytotoxic properties.Int. J. Pharm., 2004, 274 (1-2), p. 157-65, se describe cómo una solución de ibuprofeno en forma de sal con Usina o con arginina afectó adversamente la integridad de la córnea, según un estudio in vitro realizado con cornea porcina.

En general, las reacciones adversas más frecuentes a los colirios basados en AINEs son generalmente leves, tipo ardor ocular, hiperemia conjuntival o reacciones de hipersensibilidad.

En algunos casos, sin embargo, cuando los pacientes son tratados con dosis altas o durante períodos de tiempo prolongados, el uso de AINEs tópicos puede

provocar complicaciones más serias, principalmente queratitis, adelgazamiento corneal, erosiones corneales, ulceraciones corneales y perforaciones corneales, como se describe, por ejemplo, en el artículo Guideraef al. Keratitis, ulceration, and perforation associated with topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ophthalmology 2001, 108 (5), p. 936-44.

A la vista de ello, resulta evidente que sería deseable disponer de estrategias terapéuticas alternativas al uso de los AINEs tópicos para el tratamiento del dolor y la inflamación ocular, que comportasen un menor riesgo para el paciente.

Otros fármacos descritos en el estado de la técnica para su uso tópico en el tratamiento del dolor oftálmico son, por ejemplo, los anestésicos locales, tales como tetracaína, procaína, benoxinato o proparacaína, sin embargo también estos productos están sujetos a ciertos riesgos, de manera que su uso repetido o prolongado se asocia a efectos dañinos para el epitelio corneal y en ocasiones pueden presentar efectos tóxicos más serios, como infiltración corneal, ulceración o incluso perforación corneal, como se describe en el artículo McGee et al. Toxicities of topical ophthalmic anesthetics.Review.Expert Opin. Drug Safety, 2007, 6 (6), p. 637-640.

Alternativamente, también se ha descrito el uso de sustancias opiáceas para uso tópico ocular para el tratamiento local del dolor. Asíporejemplo, en el artículoFaktorovichef al. Effect of topical 0.5% morphine on postoperative pain after photorefractive keratectomy.J. Refract. Surg., 2010, 26 (12), p. 934-41 se describe el uso de una composición oftálmica de morfina al 0,5% como analgésico en pacientes que habían sido sometidos a queratectomíafotorrefractiva (QFR).

Sin embargo, en un estudio posterior se observó que una solución oftálmica de morfina al 1% no demostró efectos analgésicos en el tratamiento del dolor de córnea en perros y gatos, según se describe en el artículo Thomson et al. Preliminary investigations into the analgesic effects of topical ocular 1% morphine solution in dogs and cats.Ve t. Anaesth. Analg., 2013 Jul 6, doi: 10.1111/vaa.12069.

Por otra parte, es de destacar que otros fármacos pertenecientes a familia de los opioides resultaron ineficaces por vía oftálmica. Así, el fentanilo, no mostró

actividad como analgésico cuando se aplicó por vía ocular en pacientes con erosión de la córnea como consecuencia de una intervención quirúrgica, tal como se describe en el artículo Zóllneref al. Topical fentany! in a randomized, double blind study in patients with corneal damage.Clin. J. Pain, 2008, 24 (8), p. 690-696.

Tampoco, el opioide semisintéticonalbufina aplicado en forma de solución tópica al 1% demostró eficacia analgésica en un ensayo experimental realizado en conejos que presentaban ulceración de la córnea, tal como se describe en el artículo Ladino Silva et al. Topical 1% nalbuphine on corneal sensitivity and epitheilization after experimental Iamellar keratectomy in rabbits.C'iéncia Rural, 2012, 42 (4), p. 679-684.

En conclusión, pese a la sentida necesidad de encontrar una alternativa eficaz y segura para el tratamiento local del dolor y la inflamación ocular, actualmente el estado de la técnica no proporciona una solución adecuada a dicha problemática.

Así pues, persiste la necesidad de disponer de una composición para uso tópico oftálmico para el tratamiento de la inflamación y el dolor ocular, que sea estable y terapéuticamente eficaz, y que sea también segura y comporte un menor riesgo de efectos secundarios respecto a los medicamentos actualmente disponibles, en particular, a los AINEs.

Objeto de la invención

El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica oftálmica que comprende ibuprofeno y tramadol.

Forma también parte del objeto de la invención el uso de una combinación de ibuprofeno y tramadol para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular.;

Descripción detallada de la invención

El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica oftálmica acuosa que comprende:

a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración comprendida entre 0,01 % (p/v) y 0,5% (p/v), preferiblemente comprendida entre 0,05 % (p/v) y 0,2 % (p/v), más preferiblemente comprendida entre 0,075 % (p/v) y 0,14 % (p/v), y aún más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0,1 % (p/v); y

b) tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 0,05 % (p/v) y 2 % (p/v), preferiblemente comprendida entre 0,075 % (p/v) y 1,5 % (p/v), y, aún más preferiblemente en una concentración de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1Composición farmacéutica oftálmica acuosa que comprende:

a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración comprendida entre 0,01 % (p/v) y 0,5 % (p/v); y

b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 0,05 % (p/v) y 2 % (p/v).

2.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración

de ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está

comprendida entre 0,05 % (p/v) y 0,2 % (p/v).

3.- Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración

de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está

comprendida entre 0,05 % (p/v) y 0,2 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.

4.- Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración

de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está

comprendida entre 0,25 % (p/v) y 1 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.

5.- Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración

de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está

comprendida entre 0,5 % (p/v) y 2 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.

6.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende:

a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,1 % (p/v); y

b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,1 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.

7.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende:

a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,1 % (p/v); y

b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,5 % (p/v), expresada como concentración equivalente de

hidrocloruro de tramadol.

8.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende:

a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,1 % (p/v); y

b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración del 1,0 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.

9.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada

porque el ibuprofeno está en forma de sal con arginina, en donde la relación molar

entre ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2.

10.- Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la relación molar entre ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1:1,05 y 1:1,1.

11.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el tramadol está en forma de hidrocloruro de tramadol.

12.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada

porque comprende adicionalmente un agente isotonizante que se elige entre

cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato sódico, nitrato potásico, manitol, glicerol, sorbitol, glucosa y sacarosa, y sus mezclas.

13.- Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el agente isotonizante es cloruro sódico.

14.- Composición según la reivindicación 13, caracterizada porque comprende cloruro sódico en una proporción comprendida entre 0,75 % (p/v) y 1,25 % (p/v).

15.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque tiene un pH comprendido entre 7,0 y 8,0 y una osmolalidad comprendida entre 280 mOsm/Kg y 350 mOsm/Kg.

16.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque comprende adicionalmente un agente viscosizante que se elige entre carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carbómeros, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polioxietileno, y un policarbófilo, ácido hialurónico o su sal sódica, y sus mezclas.

17.- Uso de una combinación de ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular.

18.- Uso según la reivindicación 17, caracterizado porque la composición farmacéutica oftálmica es según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

19.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizado porque la inflamación y/o el dolor ocular están asociados a:

- estados post-quirúrgicos tras cirugía ocular; o

- conjuntivitis alérgica, conjuntivitis viral, conjuntivitis bacteriana, blefaritis, uveítis, iridociclitis, uveítis intermedia, coriorretinitis, escleritis, episcleritis, retinitis, o queratitis; o

- síndrome de ojo seco; o

- lesión ocular por traumatismo, quemadura, radiación, introducción de cuerpo extraño, o por contacto con agentes químicos; o

- uso de lentes de contacto.

20.- Uso según la reivindicación 19, caracterizada porque la inflamación y/o el

dolor ocular están asociados a estados post-quirúrgicos tras cirugía ocular.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 11.10.2013 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

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CN 102058581 A (GUANGDONG HONGYING TECHNOLOGY CO LTD) 18.05.2011,

(resumen) [en línea] [recuperado el 29.05.2014], Recuperado de: EPOQUE WPI Database; DW201156; n° acceso 2011-H27737.

WO 2013124498 A1 (FARMAUDER S A) 29.08.2013, página 7, línea 10 - página 11, línea 11; ejemplos.

ES 2356762 A1 (FARMAUDER S A) 13.04.2011, ejemplo 2.

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