Composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol como principios activos.

En particular, se trata de una solución de dexketoprofeno y tramadol en una mezcla de agua para inyección y al menos un cosolvente. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha composición, a una forma farmacéutica de dosificación unitaria que la contiene y a su uso para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a severo, inflamación y/o fiebre.

COMPOSICiÓN FARMACÉUTICA INYECTABLE DE DEXKETOPROFENO Y TRAMADOL

Campo de la técnica La presente invención se refiere a una composición farmacéutica inyectable que contiene, como principio activo, una combinación de dexketoprofeno y tramadol, así como a su uso para el tratamiento del dolor.

Estado de la técnica anterior

El tramadol es un fármaco de propiedades analgésicas que actúa a nivel central empleado en el tratamiento del dolor moderado a severo, de origen crónico o agudo. También se utiliza en procedimientos de exploración diagnóstica que cursen con dolor. El tramadol fue descrito originalmente en la patente norteamericana US3652589, de la empresa GrÜnenthal.

El mecanismo de acción del tramadol se suele calificar como el de un opioide "atípico", ya que no es ni completamente opioide ni completamente no opioide. El tramadol posee un mecanismo de acción dual pues, por un lado, actúa sobre los receptores ¡J-opioides a los que se une con baja afinidad y, por otro lado, inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina, con lo que aumenta la concentración de estos neurotransmisores en zonas localizadas del cerebro para disminuir el umbral del dolor, según se describe, por ejemplo, en el artículo Raffa et al, Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1) , 275-85. El tramadol tiene también efecto antitusivo.

Es bien conocido que los opioides típicos, tales como morfina, codeína, oxicodona o hidrocodona, por ejemplo, producen unos efectos secundarios indeseables característicos, como náuseas y/o vómitos, somnolencia, depresión respiratoria, estreñimiento, confusión y sedación. Su uso a largo plazo también puede llevar a una dependencia física y a la adicción. El tramadol presenta unos efectos secundarios menos pronunciados y menos frecuentes que los opioides típicos. Se han descrito algunos casos de abuso relativos a tramadol en pacientes opiodedependientes, tal como se detalla en el artículo Goeringer et a/., /dentitication ot tramado/ and its metabo/ites in b/ood trom drug-re/ated deaths and drug-impaired drivers, J. Anal. Toxicol., 1997, 21 (7) , 529-37. Los efectos adversos más comunes del tramadol son mareos y/o vértigo, náuseas y/o vómitos, estreñimiento y cefaleas.

Por su parte, el dexketoprofeno es un fármaco perteneciente al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (comúnmente denominados AINEs) , que presenta una potente acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética. En particular, el dexketoprofeno pertenece al grupo de los derivados arilpropiónicos.

El dexketoprofeno corresponde a la forma enantiomérica (S) del ketoprofeno, estando éste último constituido por una mezcla racémica de las dos formas enantiómericas (R) y (S) . El dexketoprofeno constituye la forma activa del ketoprofeno, al igual que sucede para la mayoría de derivados arilpropiónicos, cuya actividad terapéutica reside principalmente en la forma enantiomérica (S) .

El dexketoprofeno, como la mayoría de AINEs, ejerce su acción analgésica mediante inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) , principal responsable de la síntesis de prostaglandinas. Existen diversas variantes de dicha enzima, principalmente la ciclooxigenasa-1 (COX-1) , que es una enzima constitutiva que protege la mucosa gástrica en condiciones normales, y la ciclooxigenasa-2 (COX2) , que es una enzima inducible que está principalmente implicada en la inflamación. El dexketoprofeno inhibe tanto la COX-2 como la COX-1, de manera que la acción analgésica, antipirética y anti-inflamatoria del dexketoprofeno se atribuye a la inhibición de la COX-2.

Al igual que sucede para otros AINEs, los principales efectos adversos atribuidos al dexketoprofeno se localizan a nivel del tracto gastrointestinal y se derivan de la inhibición de la COX-1.

En general, una estrategia de cara a minimizar los efectos secundarios de los fármacos analgésicos consiste en combinar principios activos con distintos mecanismos de acción, por ejemplo, analgésicos opioides y no opioides. Se ha constatado que algunas de estas combinaciones de principios activos, en determinadas proporciones, presentan un cierto efecto sinérgico que permite alcanzar la acción analgésica deseada empleando una cantidad menor de principios activos, reduciéndose así los efectos adversos indeseados.

Así por ejemplo, en el artículo Tuncer et al., Dexketoprofen for postoperative pain reliet, Agri, 2006, 18 (3) , 30-35, se describe cómo la administración de dexketoprofeno por vía oral en pacientes con dolor postoperatorio permitió una reducción del consumo de tramadol, administrado por vía intravenosa según un régimen de administración autocontrolado por el paciente (Patient Controlled Analgesia) .

Así mismo, en modelos experimentales de dolor en ratón, se ha constatado un efecto sinérgico entre el dexketoprofeno y el tramadol cuando ambos principios activos se combinan en una relación ponderal 1: 1, tal como se describe en el artículo de Miranda et al., Effeets of tramadol and dexketoprofen on analgesia and gastrointestinal transit in miee, Fundam. Clin. Pharmacol. 2009, 23, 81-88.

En determinadas circunstancias resulta especialmente útil la administración de fármacos por vía parenteral, especialmente cuando la administración oral no es posible o es desaconsejable. La administración parenteral incluye, en general, cualquier vía inyectable: intradérmica, subcutánea, intramuscular e intravenosa, siendo especialmente ventajosas las vías intravenosa e intramuscular para el caso de una terapia analgésica, antiinflamatoria y/o antipirética.

La ruta intravenosa permite un inicio rápido de la acción terapéutica, dado que la totalidad del fármaco administrado llega de forma inmediata a la circulación sistémica sin pasar por un proceso de absorción, consiguiéndose además un mejor control de la concentración del medicamento administrada. Todo ello repercute en una mayor eficacia en el control del dolor, particularmente en el

ámbito hospitalario.

La administración intramuscular también proporciona una absorción rápida y segura del fármaco.

Es deseable, por tanto, disponer de fármacos con la combinación de dexketoprofeno y tramadol listos para su administración parenteral y que permitan una acción terapéutica más eficaz y segura.

Sin embargo, la combinación de ambos principios activos, especialmente en solución y en concentraciones relativamente elevadas, no resulta trivial. Se han descrito incompatibilidades entre ambos fármacos en la preparación de formas combinadas. Así por ejemplo, en la solicitud de patente WQ-A-2008/092219 se preparan formulaciones de la combinación ketoprofeno/tramadol para la administración oral donde ambos principios activos se mantienen físicamente separados, puesto que cuando entran en contacto se produce una interacción, formándose una masa viscosa espesa difícil de disolver.

En la práctica hospitalaria ocasionalmente se mezclan dexketoprofeno y tramadol en bolsas de infusión, pero dicha mezcla se realiza siempre in situ, inmediatamente o poco antes de su administración, estando los principios activos a una considerable dilución en el líquido para perfusión, de manera que se minimizan así los posibles problemas derivados de su interacción.

Así pues, subsiste la necesidad de poder disponer de una composición analgésica inyectable de una combinación de dexketoprofeno y tramadol con una concentración adecuada de dichos principios activos que facilite su uso por inyección directa o previa dilución en solución para perfusión, que sea estable a largo plazo, que sea eficaz para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a severo y que presente menores efectos secundarios.

Objeto de la invención El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica inyectable que contiene una combinación de dexketoprofeno y tramadol como principios activos.

También forma parte del objeto de la invención una forma farmacéutica de dosificación unitaria que contiene dicha composición.

Forma también parte del objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dicha composición.

Forma parte también del objeto de la invención el uso de dicha composición para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a severo, la inflamación y/o la fiebre.

Descripción detallada de la invención El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica inyectable que comprende:

a) dexketoprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica inyectable que comprende:

a) dexketoprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; b) tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; c) un cosolvente; y d) agua para inyección;

caracterizada porque la concentración de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéutica mente aceptables, expresada como concentración equivalente de dexketoprofeno, está comprendida entre 15 mg y 75 mg por cada mi de disolución.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de dexketoprofeno, está comprendida entre 18 mg y 40 mg por cada mi de disolución.

3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración de dexketoprofeno o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, expresada como concentración equivalente de dexketoprofeno, está comprendida entre 22 mg y 30 mg por cada mi de disolución.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, está comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada mi de solución.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, está comprendida entre 15 mg y 35 mg por cada mi de solución.

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente

aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, está comprendida entre 20 mg y 30 mg por cada mi de solución.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, está comprendida entre 40 mg y 60 mg por cada mi de solución.

8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, está comprendida entre 45 mg y 55 mg por cada mi de solución.

9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el cosolvente es etanol.

10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque el etanol está en una concentración comprendida entre 5 mg y 200 mg por cada mi de disolución.

11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el etanol está en una concentración comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada mi de disolución.

12. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque comprende:

-una concentración de 25 mg/ml de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de dexketoprofeno; una concentración de 25 mg/ml de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol; y

-una concentración de etanol comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada mi de disolución.

13. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque comprende:

-una concentración de 25 mg/ml de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de dexketoprofeno;

-una concentración de 50 mg/ml de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol; y

-una concentración de etanol comprendida entre 10 mg y 150 mg por cada mi de disolución.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el dexketoprofeno está en forma de su sal con trometamina.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el tramadol está en forma de su sal hidrocloruro.

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque comprende un agente tamponante adecuado para regular el pH en el intervalo 6-8.

17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque comprende tampón fosfato.

18. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno, comprendida entre 15 mg y 100 mg; y una cantidad de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 20 mg y 150 mg.

19. Forma farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque comprende una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de

dexketoprofeno, comprendida entre 40 mg y 60 mg; y una cantidad de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 30 mg y 110 mg.

20. Forma farmacéutica de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizada porque el volumen de la misma está comprendido entre 1 y 5 mI.

21. Forma farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque comprende:

-una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno, comprendida entre 45 y 55 mg;

-una cantidad de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg; una cantidad de etanol comprendida entre 18 mg y 330 mg; y

-agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1, 8 mi y 2, 2 mI.

22. Forma farmacéutica según la reivindicación 18, caracterizada porque comprende:

-una cantidad de dexketoprofeno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de dexketoprofeno, comprendida entre 45 y 55 mg;

-una cantidad de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 95 mg y 105 mg;

-una cantidad de etanol comprendida entre 18 mg y 330 mg; y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1, 8 mi y 2, 2 mI.

23. Forma farmacéutica según las reivindicaciones 21 ó 22, caracterizada porque el dexketoprofeno está en forma de su sal con trometamina y el tramadol está en forma de su sal hidrocloruro.

24. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, 5 caracterizada porque comprende tampón fosfato.

25. Procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque comprende disolver el dexketoprofeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y tramadol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una mezcla formada por agua para inyección y un cosolvente.

26. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y de la forma farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, inflamación y de estados febriles, o de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol y/o dexketoprofeno.