Composición farmaceútica de ibuprofeno y tramadol para inyección.

Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para inyección.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para inyección. En particular, se trata de una solución acuosa que contiene tramadol e ibuprofeno arginato. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha composición, a una forma farmacéutica de dosificación unitaria que la contiene y a su utilización para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a severo, inflamación y fiebre.

COMPOSICiÓN FARMACÉUTICA DE IBUPROFENO y TRAMADOL PARA INYECCiÓN

Campo de la técnica La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su administración por inyección, en particular por vía intravenosa, que contiene como principios activos una combinación de ibuprofeno en forma de sal de arginina y tramadol.

Estado de la técnica anterior

El tramadol es un fármaco de propiedades analgésicas que actúa a nivel central y que se emplea en el tratamiento del dolor moderado a severo, de origen crónico o agudo. También se utiliza en procedimientos de exploración diagnóstica que cursan con dolor. El tramadol fue descrito originalmente en la patente norteamericana US3652589, de la empresa GrÜnenthal.

El mecanismo de acción del tramadol se suele calificar como de un opioide "atípico", ya que no es ni completamente opioide ni completamente no opioide. El tramadol posee un mecanismo de acción dual pues, por un lado, actúa sobre los receptores tJ opioides a los que se une con baja afinidad y, por otro lado, inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina, con lo que aumenta la concentración de estos neurotransmisores en zonas localizadas del cerebro, disminuyendo el umbral del dolor, según se describe, por ejemplo, en el artículo Raffa y col., Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1) , 275-85.

Es bien conocido que los opioides típicos, tales como la morfina, codeína, oxicodona o hidrocodona, por ejemplo, producen unos efectos secundarios indeseables característicos, como náuseas y/o vómitos, somnolencia, depresión respiratoria, estreñimiento, confusión y sedación. Su uso a largo plazo también puede llevar a la dependencia física y a la adicción. El tramadol presenta unos efectos secundarios menos pronunciados y menos frecuentes que los opioides típicos. No obstante, aunque inicialmente se pensó que el tramadol mostraba un bajo potencial de abuso, posteriormente se han descrito algunos casos de efectos adversos, incluyendo abuso en pacientes opiode-dependientes, tal como se detalla en el artículo Goeringer y col., Identification of tramadol and its metabolites in blood from drug-related deaths and drug-impaired drivers, J. Anal. Toxicol., 1997, 21 (7) , 529-37. Los efectos adversos más comunes del tramadol son mareos y/o vértigo, náuseas y/o vómitos, estreñimiento y cefaleas.

Por su parte, el ibuprofeno es un fármaco perteneciente al grupo de los anti-inflamatorios no esteroideos (comúnmente denominados AINEs) con actividad analgésica, anti-pirética y anti-inflamatoria.

El ibuprofeno fue originalmente descrito en los años 1960 en una familia de patentes de la empresa Boots Pure Drug Co Ud (por ejemplo en la patente británica GB971700 o en su equivalente norteamericana US3385886) , y desde hace años se comercializan numerosas especialidades farmacéuticas de ibuprofeno, esencialmente para su administración oral.

Se cree que el ibuprofeno, como la mayoría de AINEs, ejerce su acción analgésica mediante inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) , principal responsable de la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, existen diversas variantes de dicha enzima. La ciclooxigenasa-1 (COX-1) es una enzima constitutiva que protege la mucosa gástrica en condiciones normales, mientras que la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es una enzima inducible que está principalmente implicada en la inflamación. El ibuprofeno inhibe tanto la COX-2 como la COX-1, de manera que la acción analgésica, antipirética y anti-inflamatoria del ibuprofeno se atribuye a la inhibición de la COX-2.

Aunque el ibuprofeno es más seguro que otros AINEs, también se ha descrito que produce lesiones gástricas y sangrado gástrico. Estos efectos adversos del ibuprofeno sobre el tracto gastrointestinal se atribuyen a la inhibición de la COX-1.

Se ha demostrado que la combinación ibuprofeno-arginina causa menores efectos adversos gastrointestinales que el ibuprofeno solo, tal como se describe en el artículo Gallego-Sandín y coL, Effect of ibuprofen on cyclooxygenase and

nitric oxide synthase of gastric mucosa: corre/ation with endoscopic /esions and adverse reactions, Dig. Dis. Sci., 2004, 49 (9) , 1538-44.

En general, una estrategia de cara a minimizar los efectos secundarios de los fármacos analgésicos consiste en combinar principios activos con distintos mecanismos de acción, por ejemplo analgésicos opioides y no opioides. Se ha constatado que algunas de estas combinaciones de principios activos, en determinadas proporciones, presentan un cierto efecto sinérgico que permite conseguir la acción analgésica deseada empleando una menor cantidad de los principios activos, reduciéndose así los efectos adversos indeseados.

Se ha descrito el uso combinado de varios analgésicos, entre ellos de tramadol e ibuprofeno, en odontología, como se describe en los artículos Moroz y col., Use of tramado/ hydroch/oride in therapeutic operative dentistr y : clínica/ investigation, Curro Ther. Res., 1991, 49 (3) , 371-375 Y EI-Sharrawy y col., Attenuation of C-reactive protein increases after exodontia by tramado/ and ibuprofen, Anesth Prog., 2006, 53 (3) , 78-82.

También en la solicitud de patente europea EP-A-0546676 se indica que la combinación de tramadol (o de sus derivados N-óxido u O-desmetilado) con ibuprofeno presenta un efecto analgésico sinérgico, según se concluye de un ensayo realizado en base a un modelo experimental de analgesia en ratón.

En determinadas circunstancias, resultan especialmente útiles las composiciones analgésicas para administración por vía intravenosa, puesto que dicha ruta permite un inicio más rápido de la acción terapéutica, así como una mayor eficacia y una duración analgésica más prolongada para el control del dolor agudo, particularmente en el ámbito hospitalario. En este sentido, se comercializa la especialidad farmacéutica "Adolonta® 1 00 mg solución inyectable" que consiste en una monodosis de tramadol para administración por inyección, conteniendo 100 mg de hidrocloruro de tramadol en 2 mi de solución.

Hasta la fecha, sin embargo, no se han encontrado descritas en la literatura formulaciones estables destinadas a su administración por inyección que contengan una combinación de tramadol e ibuprofeno. Únicamente en la patente europea EP-A-0546676 citada anteriormente se menciona de forma genérica la posible administración por inyección de dicha combinación analgésica, si bien no se describen formulaciones específicas estables a tal efecto, sino que solamente se preparan, con finalidad experimental y para su administración inmediata en ratón, varias soluciones acuosas de tramadol e ibuprofeno en relación ponderal

1:1, con una concentración de 4 mg/ml para cada principio activo y que contienen además un 2% en volumen de polisorbato 80.

Se da la circunstancia de que el ibuprofeno es un fármaco muy poco soluble en agua y, por este motivo, la elaboración de formas farmacéuticas estables de ibuprofeno en solución acuosa, especialmente para su administración para inyección, presenta tradicionalmente ciertas dificultades. Son conocidas algunas sales de ibuprofeno con aminoácidos básicos y, por ejemplo, en la patente española ES435416 se describe la preparación de sales de ibuprofeno con lisina y con arginina, indicándose que son moderadamente solubles.

Por otro lado, aunque aparentemente la combinación de ibuprofeno con arginina o lisina en unas composiciones determinadas puede comportar efectos beneficiosos respecto a la actividad del ibuprofeno, la combinación de tramadol y L-arginina está escasamente documentada en la literatura. De hecho, su combinación de acuerdo con lo descrito en la literatura sería desaconsejable a la vista, por ejemplo, del artículo Yalcin y col., Involvement of potassium channels and nitric oxide in tramadol antinociception, Pharmacol. Biochem. Behav., 2005, 80 (1) , 69-75, donde se describe que la L-arginina disminuye el efecto analgésico del tramado!.

Únicamente en la solicitud de patente española ES-A-2356762 se describen composiciones farmacéuticas destinadas exclusivamente a la administración oral que contienen una combinación de ibuprofeno y tramadol, juntamente con arginina, y que están indicadas para el tratamiento de dolor, inflamación y/o fiebre.

Así pues, subsiste la necesidad de poder disponer de una composición analgésica para su administración por inyección que sea estable, que permita un rápido inicio de la acción terapéutica, que sea eficaz para el tratamiento del dolor de intensidad moderado a severo y que presente menores efectos secundarios.... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para inyección caracterizada porque consiste en tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno, arginina yagua para inyección, estando comprendida la relación molar entre arginina e ibuprofeno entre 0, 9:1 y 1, 1 :1.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la relación molar entre arginina e ibuprofeno es 1, 05:1.

3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el tramadol está en forma de su sal hidrocloruro.

4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el ibuprofeno está en forma de (R, S) -ibuprofeno.

5. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la arginina está en forma de L-arginina.

6. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno está comprendida entre 50 mg y 200 mg de ibuprofeno por cada mi de disolución.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno está comprendida entre 70 mg y 150 mg de ibuprofeno por cada mi de disolución.

8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno está comprendida entre 90 mg y 110 mg de ibuprofeno por cada mi de disolución.

9. Composición según la reivindicación 1 o 3, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida entre 2 mg y 50 mg por cada mi de disolución, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.

10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la concentración de tramadol o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida entre 10 mg y 15 mg por cada mi de solución, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.

11. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la concentración de tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida entre 15 mg y 20 mg por cada mi de solución, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque incluye:

-una concentración de ibuprofeno comprendida entre 80 mg/ml y 120 mg/ml;

y

-una concentración de tramadol, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 10 mg/ml y 15 mg/ml.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque incluye: -una concentración de ibuprofeno comprendida entre 80 mg/ml y 120 mg/ml;

y

una concentración de tramadol, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 15 mg/ml y 20 mg/ml.

14. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 50 mg y 1.000 mg, y una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 25 mg y 150 mg.

15. Forma farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque contiene una dosis de ibuprofeno seleccionada entre 200 mg, 400 mg y 800 mg de ibuprofeno y una dosis de tramadol, expresada como peso

equivalente de hidrocloruro de tramadol, seleccionada entre 50 mg y 75 mg.

16. Forma farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque contiene 400 mg de ibuprofeno, y una dosis de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, seleccionada entre 50 mg y 75mg.

17. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene:

-una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg; una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 350 y 450 mg; y

- agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 3, 5 mi y 4, 5 mI.

18. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene:

- una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y 85 mg; una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 350 y 450 mg; y agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 3, 5 mi y 4, 5 mI.

19. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene: -una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de

hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 750 mg y 850; Y -agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 7, 5 mi y 8, 5 mI.

20. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene: -una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de

hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y 85 mg; -una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 750 mg y 850 mg; y

- agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 7, 5 mi y 8, 5 mI.

21. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene:

-una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de

hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 45 mg y 55 mg;

-una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 175 mg y 225; Y

-agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1, 8 mi y 2, 2 mI.

22. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene:

-una cantidad de tramadol, expresada como peso equivalente de

hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 65 mg y 85 mg;

una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 175 mg y 225 mg; y

-agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1, 8 mi y 2, 2 mI.

23. Procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una forma de dosificación según las reivindicaciones 14 a 22, caracterizado porque incluye las siguientes etapas:

a) disolver tramadol, arginina e ibuprofeno en agua para inyección; y b) ajustar el pH añadiendo una solución acuosa de un ácido y/o de una base hasta un valor comprendido entre 7, 6 y 8, 0.

24. Utilización de la composición según las reivindicaciones 1 a 13 o de la forma farmacéutica según las reivindicaciones 14 a 22 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, inflamación y de estados febriles o de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con tramadol y/o ibuprofeno.