Complejos metálicos que comprenden compuestos poliamínicos y dichos compuestos para su uso como agentes antiparasitarios.

Complejos metálicos que comprenden compuestos poliamínicos y dichos compuestos para su uso como agentes antiparasitarios.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de base poliamínica o de sus complejos metálicos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades de origen parasitario como por ejemplo la Tripanosomiasis americana también conocida como enfermedad de Chagas o la Leishmaniasis.

COMPLEJOS METÁLICOS QUE COMPRENDEN COMPUESTOS POLlAMiNICOS y DICHOS COMPUESTOS PARA SU USO COMO AGENTES ANTIPARASITARIOS

La presente invención se refiere al uso de compuestos poliamínicos y complejos metálicos con dichos compuestos poliamínicos para el tratamiento de enfermedades de origen parasitario como son la Tripanosomiasis americana, también conocida como enfermedad de Chagas, o la Leishmaniasis La presente invención es en el campo farmacéutico y veterinario, como composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades parasitarias humanas y animales ESTADO DE LA TÉCNICA

Las enfermedades olvidadas (Neglected diseases) son enfermedades que afectan a millares de personas en todo el mundo, pero que no disponen de tratamientos eficaces o adecuados. En su mayoría se trata de enfermedades tropicales infecciosas que afectan fundamentalmente a la población más pobre, como por ejemplo la Leishmaniasis y la enfermedad de Chagas, que ocasionan un impacto devastador en la humanidad. Estas enfermedades infecciosas están causadas por parásitos protozoarios que afectan especialmente a los países menos desarrollados, representando un problema grave de salud pública en el mundo. Se estima que casi el 50% de la población mundial está expuesta a este riesgo de contraer estas infecciones, y que aproximadamente 500 millones de personas sufren cada año patologías relacionadas con este tipo de enfermedades.

En la actualidad no existe tratamiento eficaz frente a estas enfermedades olvidadas, ya que, son de larga duración y algunos son de obligada administración parenteral o intravenosa, además de tener una elevada toxicidad (pancreatitis y toxicidad cardiovascular) con lo que pueden conllevar un efecto letal. Todo esto acentúa el problema sanitario al no haber terapias efectivas además de la aparición de resistencias a los pocos fármacos accesibles existentes.

La enfermedad de Chagas está causada por el protozoo hemoflagelado Tr y panosoma cruzi que se transmite de forma natural a través de las deyecciones de una chinche triatomina hematófaga (Orden Hemiptera) . Otras vías de transmisión son por transfusión de sangre infectada, el trasplante de órganos e incluso de madres a hijos mediante el embarazo y la lactancia, o por vía oral a través de alimentos contaminados. En esta enfermedad se distinguen dos fases, la fase aguda en la que el parásito se multiplica activamente dentro de las células del hospedador y se detectan altos niveles de parasitemia en sangre; y la fase crónica, que desarrollan el 30% de los infectados, en la que el nivel de parasitemia se reduce a niveles subpatentes en sangre pero los parásitos forman pseudoquistes en diferentes órganos como corazón, esófago y colón, ocasionando cardiopatías o megasíndromes digestivos. Se trata de una enfermedad endémica en la mayor parte de América Latina y se ha clasificado por la WHO como la tercera enfermedad tropical más extendida después de la malaria y la esquistosomiasis. Se ha estimado que alrededor de 100 millones de personas están en peligro de ser infectadas y que hay entre 15 y 20 millones de personas infectadas. 50, 000 personas mueren cada año como resultado de la infección de este parásito.

Desafortunadamente, el tratamiento para la enfermedad de Chagas utilizado en la actualidad es muy limitado y no se ha desarrollado una vacuna efectiva. Los agentes terapéuticos desarrollados hasta la actualidad se basan en estructuras nitroheterocíclicas como el nitrofurano (nifurtimox) o el derivado del nitroimidazol (benznidazol) . Tanto el nifurtimox como el benznidazol sólo son efectivos frente a la fase aguda de la enfermedad, demostrando tener una eficacia muy limitada en la fase crónica. Además son muy tóxicos y causan efectos secundarios severos como pancreatitis y toxicidad cardiaca.

La leishmaniasis, causada por la infección de diferentes especies de protozoos del género Leishmania es otra enfermedad común en las regiones tropicales y subtropicales, así como en zonas templadas por lo que se trata de una enfermedad cosmopolita. Alrededor de 20 millones de personas padecen esta enfermedad, la cual se transmite a través de la picadura de dípteros del género Phlebotomus o Lutzomyia. La leishmaniasis se puede presentar en diferentes manifestaciones clínicas: visceral, cutánea o mucocutánea, siendo la visceral la forma más severa de la enfermedad.

El tratamiento de la leishmaniasis es complicado y además, esta enfermedad presenta una morbilidad sustancial por lo que a menudo se requieren terapias expeditivas. Para el tratamiento de la leishmaniasis se utilizan desde hace más de 70 años derivados pentavalentes del antimonio como: Estibogluconato sódico (Pentostan) o la Meglumina antimoniato (Glucantime) . Otros medicamentos utilizados son: Anfotericina B (AmBiosome®) que se administra durante un máximo de 10 días y no presentan toxicidad pero es sumamente caro (1 , 500 a 2, 400$ por tratamiento) ; la miltefosina que es de administración oral pero el tratamiento dura 4 semanas y tiene restricciones de uso para gestantes y niños; la pentamidina y el Ketoconazol. Este problema se agrava dado que las infecciones repetidas de la población o los tratamientos inefectivos han ocasionado la resistencia de los parásitos a estas terapias.

Por lo tanto, resulta necesario obtener nuevos agentes terapéuticos más efectivos tanto en las fases agudas como crónicas de las enfermedades mencionadas, y que además sean activos frente a cepas resistentes a los tratamientos habituales. Además es importante que presenten una menor toxicidad con el objetivo de disminuir los efectos secundarios adversos.

DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

La presente invención proporciona unos compuestos y sus complejos metálicos útiles como agentes antiparasitarios, así como significativamente menos tóxicos que los principios activos utilizados en la actualidad para enfermedades de este tipo y además son activos tanto frente a las fases agudas como frente a las fases crónicas de la infecciones causadas por Tr y panosoma cruz; o por Leishmania spp.

Por tanto, la presente invención se refiere al uso de compuestos poliamínicos y complejos metálicos de dichos compuestos poliamínicos como agentes antiparasitarios, en particular para el tratamiento de la leishmaniasis y de la enfermedad de Chagas.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto poliamínico de fórmula general (1) :

~ j¡

R,

N

(1 )

donde: R1 Y R2 son iguales o diferentes, y representan un hidrógeno, un grupo alquilo (C, -C, ) o un grupo -CH, -Cy; R3 representa un hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo (e1-eS) ; ~ y Rs son iguales o diferentes, y representan un hidrógeno o un grupo alquilo (e1C, ) ;

Rs representa un grupo seleccionado de la lista que comprende hidrógeno, -NR'R",

halógeno, alcoxilo (el-eS) , -N02 y -caOR"'; R', R" Y R"', son iguales o diferentes y representan un hidrógeno o un grupo alquilo (C, -C, ) ; y Cy representa un heteroarilo,

o cualquiera de sus isómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades parasitarias.

El término "alquilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n20 propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 3 átomos de carbono. Más preferiblemente son metilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico arilo, hidroxilo, amino, amido, éster, carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido, que a su vez pueden opcionalmente estar sustituidos. Preferiblemente el grupo alquilo no está sustituido.

El término "alcoxilo" se refiere en la presente invención a un grupo de fórmula -ORa en la que Ra es un alquilo (C r C5) como el descrito anteriormente. Por ejemplo, pero sin limitarse a metoxilo, etoxilo o propoxilo. Preferiblemente es un metoxilo.

Por "halógeno" se entiende por una molécula de el, Br, I o F. Preferiblemente es el o F.

Por "heteroarilo" se refiere, en la presente invención, a anillos heterociclicos aromáticos (mono-°bicíclicos) que tienen entre 5 y 10 miembros, entre ellos átomos de carbono y al menos entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O Y s. Preferiblemente el grupo heteroarilo tiene entre 5 y 6 miembros. Los radicales heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como grupos alquilo, halógeno, hidroxilo, alcóxido,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general (1) :

R3 ~ j¡

N

(1) donde: R, Y R2 son iguales o diferentes, y representan un hidrógeno, un grupo alquilo (Gres) o un grupo -CHrCy; RJ representa un hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo (e, -es) ; ~y Rs son iguales o diferentes, y representan un hidrógeno o un grupo alquilo (e, -es) ; Rs representa un grupo seleccionado de la lista que comprende hidrógeno, -NR'R", halógeno, alcoxilo (e1-eS) , -N02 y -COOR'''; R', R" Y R"', son iguales o diferentes y representan un hidrógeno o un grupo alquilo (e, es) ; y Cy representa un heteroarilo,

o cualquiera de sus isómeros y/o sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades parasitarias.

2. Uso según la reivindicación 1, donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y representan un hidrógeno, un metilo o un grupo -CH2-ey; donde ey es piridina.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R1 y R2 son iguales.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 representa hidrógeno, el, F o metilo.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde ~ y R6 son iguales o diferentes, y representan hidrógeno o metilo.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde ~y R6 son iguales.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Rs representa un grupo seleccionado de la lista que comprende hidrógeno, -N (CH3h, el, -OCH3, NO.. y

COOCH, CH, .

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1 y R2 son iguales y representan un metilo o un grupo -CH2-piridina; y R) , ~, Rs Y R6 son hidrógeno.

9. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre 1, 4-dimetil7- (piridin-2-ilmetil) -1, 4.

7. triazonano; y 1, 4, 7-tris (piridin-2-ilmetil) -1, 4, 7-triazonano.

10. Uso de un complejo metálico que comprende un ligando tetradentado que consiste en un compuesto de fórmula general (1) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades parasitarias.

. Uso según la reivindicación 10, donde los metales se seleccionan de la lista que comprende Mn, Fe, Co, Ni, Cu y Zn.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11 , donde los metales son metales diva lentes.

13. Uso según la reivindicación anterior, donde los complejos son de fórmula general

(11) :

R5

(1 1 )

Donde: R1 a Rs se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; M es un metal diva lente según se describe en la reivindicación 12; y X es un contraanión .

14. Uso según la reivindicación anterior, donde el contraanión se selecciona de la lista que comprende CF3SOi, cr, Br", CIO" PF, yBF, .

15. Uso según la reivindicación anterior donde el contraanión CF3S03·.

16. Uso según la reivindicación 10, donde los complejos se seleccionan de entre: (1 , 4-dimetil-7 - (piridin-2-ilmetil) -1, 4, 7-triazonano}Fe"] (CF3S03) , ; (1 , 4-dimetil-7 (piridin-2-ilmetil) -1, 4, 7-triazonano}Mn"] (CF3S03) , ; y ( (1, 4-dimetil-7- (piridin-2-ilmetil) 1, 4, 7 -triazonano}Cu"] (C F3S03) , .

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad parasitaria es una enfermedad parasitaria protozoaria.

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los parásitos pertenecen a la familia Tr y panosomatidae.

19. Uso según la reivindicación anterior, donde los parásitos pertenecen a la especie

Tr y panosoma cruzi, Tr y panosoma brucei, Leishmania infantum, Leishmania braziJensis o Leishmania donovani.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad es leishmaniasis o tripanosomiasis.

. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la tripanosomiasis es la enfermedad de Chagas.

22. Uso de los compuestos de fórmula general (1) descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de los complejos descritos en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, para la elaboración de un medicamento.

23. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un complejo según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable .

24. Complejo ({1 , 4-dimetil-7 - (piridin-2-ilmetil) -1 , 4, 7-triazonano) Cu") (CF3S03) , .