Bloqueo de la señalización de CCL18 a través de CCR6 como una opción terapéutica en enfermedades fibróticas y cáncer.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto capaz de inhibir la actividad y/o la expresión del receptor CCR6 para uso como medicamento,

en la que el compuesto capaz de inhibir la actividad y/o la expresión del receptor CCR6 se selecciona del grupo que consiste en el polipéptido aislado según 1) ó 2) y el vector de expresión según 3) ó 4), en la que

1) es un polipéptido aislado que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: (a) una secuencia de aminoácidos que presenta al menos 80% de identidad con la secuencia según SEQ ID NO.: 1; y (b) un fragmento de la secuencia de aminoácidos según (a);

en la que dicho polipéptido aislado es capaz de unirse a e inhibir la actividad del receptor CCR6;

2) es el polipéptido aislado según 1), en el que la secuencia de aminoácidos según (a) comprende al menos 8 aminoácidos consecutivos de la secuencia según SEQ ID NO.: 1;

3) es un vector de expresión que comprende un polinucleótido aislado que codifica el polipéptido según 1) ó 2); 4) es el vector de expresión que comprende un polinucleótido aislado según 3), en el que dicho polinucleótido comprende o consiste en una secuencia que presenta al menos 80% de identidad con la secuencia según SEQ ID NO.: 4

Bloqueo de la señalización de CCL18 a través de CCR6 como una opción terapéutica en enfermedades fibróticas y cáncer

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de la actividad y/o expresión del receptor CCR6.

Antecedentes de la invención Las enfermedades pulmonares intersticiales son un grupo heterogéneo de trastornos acompañados por varios grados de inflamación y fibrosis que resultan en el daño del parenquima pulmonar. Recientemente, el subgrupo de neumonías intersticiales idiopáticas se ha clasificado en siete síndromes diferentes. La más frecuentes de estas afecciones son fibrosis pulmonar idiopática (IPF) , neumonía intersticial no específica (NSIP) y neumonía organizativa criptogenética (COP) .

La etiología de dichas enfermedades ha permanecido esquiva y los mecanismos moleculares que dirigen su patogénesis se entienden poco. Sin embargo, la ruta final de la proliferación de fibroblastos y la liberación de la matriz extracelular se analiza con detalle y representa una ruta común de las enfermedades pulmonares fibrosantes con etiología conocida y desconocida incluyendo enfermedades inflamatorias colágeno-vasculares y sistémicas con manifestaciones pulmonares que dan lugar a fibrosis (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, escleroderma, neumonitis por hipersensibilidad, algunas formas de alveolitis inducida por fármacos) .

IPF es un tipo distintivo de neumonía intersticial fibrosante crónica de causa desconocida. Cuando se examina el tejido pulmonar de pacientes que padecen IPF, éste muestra un conjunto característico de rasgos histológicos/patológicos conocidos como neumonía intersticial usual (UIP) . NSIP se refiere por el contrario a casos de neumonía intersticial en los que puede identificarse un patrón distintivo de inflamación y fibrosis más homogéneo diferente de UIP.

IPF es ligeramente más común en hombres que en mujeres y ocurre habitualmente en pacientes de 50 años de edad o mayores.

Los síntomas más comunes de IPF son falta de aliento, especialmente durante o después de la actividad física, y una tos seca. Dichos síntomas no aparecen frecuentemente hasta que la enfermedad está avanzada y ya ha ocurrido un daño pulmonar irreversible.

El pronóstico de IPF es bastante pobre con un tiempo de supervivencia medio de 3 años desde el momento del diagnóstico.

Actualmente no están disponibles tratamientos eficaces ni cura para la fibrosis pulmonar. El tratamiento se limita frecuentemente a tratar la respuesta inflamatoria que ocurre en los pulmones.

La terapia estándar incluye fármacos anti-inflamatorios y citotóxicos como esteroides y ciclofosfamida o azatioprina, sin embargo, estas terapias sólo tienen algo de valor, por ejemplo, en NSIP (que también tiene un pronóstico mejor que IPF)

o neumonía intersticial descamativa (DIP) . IPF, sin embargo, es refractaria a la mayor parte de estas opciones terapéuticas. Los estudios de terapia experimental usando IFN, Bosentan® (antagonista de endotelina) , Aviptadil® (péptido intestinal vasoactivo, VIP) , o el inhibidor de tirosina quinasa Imatinib® tampoco revelaron ningún efecto beneficioso profundo de estos fármacos.

El desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de las distintas formas de fibrosis pulmonar, especialmente de IPF, permanece por lo tanto como una tarea esencial. Existe una necesidad de nuevas dianas celulares así como moléculas terapéuticas que puedan actuar eficazmente sobre estas dianas.

Las quimioquinas son una familia de citoquinas proinflamatorias que son esenciales para la homeostasis y activación del sistema inmune. Se unen a receptores específicos de la superficie celular que pertenecen a la familia de los recetores con siete dominios transmembrana acoplados a proteína G.

CCL18, también conocida como quimioquina pulmonar y regulada por activación (PARC) , quimioquina CC 1 asociada a la activación de macrófagos alternativa (AMAC-1) , proteína inflamatoria de macrófagos 4 (MIP-4) y quimioquina 1 derivada de células dendríticas (DCCK1) , es una quimioquina que se expresa principalmente por un rango amplio de monocitos/macrófagos y células dendríticas. Se expresa constitutivamente a altos niveles en el pulmón humano. CCL18 atrae a las células T, células dendríticas inmaduras e induce la síntesis de colágeno por los fibroblastos. Además, hay indicios de que CCL18 también podría inducir la quimiotaxis de las células B.

Los niveles de CCL18 están aumentados en varios estados patológicos, tales como por ejemplo trastornos inflamatorios de la piel, pulmón y articulaciones. También se ha encontrado que CCL18 se libera en niveles elevados por los macrófagos alveolares de pacientes que padecen fibrosis pulmonar y los niveles séricos de esta quimioquina son un marcador de pronóstico en enfermedades fibróticas.

Además, pudo demostrarse que CCL18 induce la diferenciación de fibroblastos en mio-fibroblastos e induce la expresión de colágeno y α-actina de músculo liso. Debido a sus propiedades conocidas de inductor de colágeno, altos niveles de CCL18 podrían estar ligados directamente a la deposición incrementada de la matriz en la fibrosis pulmonar.

Sin embargo, el análisis exacto de los eventos de señalización y posibles intervenciones terapéuticas en la señalización de CCL18 está obstaculizado por el hecho de que no se conoce su receptor.

El cáncer es una clase de enfermedades en las que un grupo de células presenta un crecimiento incontrolado, invasión y algunas veces metástasis. Estas tres propiedades malignas de los cánceres les diferencian de los tumores benignos, que están auto-limitados y no invaden o metastatizan.

El cáncer es un problema de salud importante que causa aproximadamente el 13% de todas las muertes en el mundo. Según la American Cancer Society, 7, 6 millones de personas murieron por cáncer en el mundo en 2007. Se prevé que las muertes por cáncer sigan aumentando, con 12 millones de muertes estimadas en 2030.

El desarrollo de nuevas terapias para combatir el cáncer permanece, por lo tanto, como una tarea esencial.

WO 01/32874 titulado "Novel polypeptides and nucleic acids encoding same" está dirigido a polinucleótidos NOVX aislados y polipéptidos codificados por los polinucleótidos NOVX. WO 01/032874 también proporciona anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido NOVX o cualquier derivado, variante, mutante o fragmento del polipéptido, polinucleótido o anticuerpo NOVX. Finalmente, WO 01/32874 proporciona métodos en los que el polipéptido, polinucleótido y anticuerpo NOVX se utilizan en la detección y tratamiento de un amplio rango de estados patológicos.

EP 1 422 239 titulado "Mobilization of hematopoietic stem cells using a chemokine" está dirigido a nuevas quimioquinas para movilizar células madre y a métodos para movilizar células madre.

WO 00/55180 titulado "human lung cancer associated gene sequences and polypeptides" se refiere a polinucleótidos relacionados con el pulmón o con cáncer de pulmón recién identificados y a los polipéptidos codificados por estos polinucleótidos, y a las secuencias génicas completas asociadas con ellos y a los productos de expresión de éstos. WO 00/55180 también se refiere inter alia al uso de dichos polinucleótidos y polipéptidos para la detección, prevención y tratamiento de trastornos del pulmón, particularmente la presencia de cáncer de pulmón. En WO 00/55180 también se describen métodos terapéuticos para tratar dichos trastornos.

Objetivo y resumen de la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la actividad del receptor CCR6.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos adecuados para el tratamiento de una enfermedad pulmonar intersticial y/o cáncer, en el que dicho cáncer es preferiblemente un adenocarcinoma, lo más preferiblemente un adenocarcinoma del pulmón.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica según la reivindicación 1.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar intersticial y/o cáncer.

Leyendas de las figuras:

Figura 1 Expresión del ARNm de CCR6 por diferentes líneas de fibroblastos de pacientes que padecen carcinoma escamoso (n= 3) , NSIP (n= 2) y UIP (n= 3) . La expresión de CCR6 se normalizó usando el gen constitutivo Gliceraldehído-3-fosfato-deshidrogenasa... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto capaz de inhibir la actividad y/o la expresión del receptor CCR6 para uso como medicamento, en la que el compuesto capaz de inhibir la actividad y/o la expresión del receptor CCR6 se selecciona del grupo que consiste en el polipéptido aislado según 1) ó 2) y el vector de expresión según 3) ó 4) , en la que 1) es un polipéptido aislado que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:

(a) una secuencia de aminoácidos que presenta al menos 80% de identidad con la secuencia según SEQ ID NO.: 1; y

(b) un fragmento de la secuencia de aminoácidos según (a) ;

en la que dicho polipéptido aislado es capaz de unirse a e inhibir la actividad del receptor CCR6;

2) es el polipéptido aislado según 1) , en el que la secuencia de aminoácidos según (a) comprende al menos 8 aminoácidos consecutivos de la secuencia según SEQ ID NO.: 1;

3) es un vector de expresión que comprende un polinucleótido aislado que codifica el polipéptido según 1) ó 2) ;

4) es el vector de expresión que comprende un polinucleótido aislado según 3) , en el que dicho polinucleótido comprende o consiste en una secuencia que presenta al menos 80% de identidad con la secuencia según SEQ ID NO.:

4.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar intersticial y/o cáncer.

3. Una composición farmacéutica para uso según la reivindicación 2, en la que la composición comprende un compuesto activo adicional adecuado para el tratamiento de una enfermedad pulmonar intersticial y/o cáncer.

4. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 2 ó 3, en la que la enfermedad pulmonar intersticial se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial no específica, neumonía organizativa criptogenética, bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial, neumonía intersticial descamativa, neumonía intersticial aguda y neumonía intersticial linfocítica.

5. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 2 ó 3, en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en adenocarcinoma, preferiblemente adenocarcinoma del pulmón, pleuramesotelioma, carcinoma colorrectal, carcinoma de próstata, carcinoma de mama, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, Linfoma No de Hodgkin y Linfoma de Hodgkin.