Aplicación terapéutica de análogos de perimidinonas contra la Leishmaniosis.

Aplicación terapéutica de análogos de perimidinonas contra la leishmaniosis.

La presente invención se refiere a compuestos de estructura I y II para el tratamiento cutáneo y visceral de la Leishmaniosis. Específicamente se refiere al tratamiento frente a algunas especies del género Leishmania, en particular, L. amazonensis, L. infantum, L. braziliensis y L. guyanensis. La citotoxicidad de estos compuestos fue determinada frente a macrófagos de la línea celular 774.

APLICACIÓN TERAPÉUTICA DE ANÁLOGOS DE PERIMIDINONAS CONTRA LA LEISHMANIOSIS

SECTOR TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de estructura I y II para el tratamiento cutáneo y visceral de la Leishmaniosis. Específicamente se refiere al tratamiento frente a algunas especies del género Leishmania, en particular, L. amazonensis, L. infantum, L. braziliensis y L. guyanensis. La citotoxicidad de estos compuestos fue determinada frente a macrófagos de la línea celular 774.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Leishmania es una infección causada por un protozoo perteneciente a la familia Trypanosomatidae y género Leishmania. Se considera a esta enfermedad parasitaria una de las más relevantes e Influyentes de las enfermedades tropicales y que afecta a millones de personas por todo el mundo, según registro de la Organización Mundial para la Salud.

Dicha enfermedad puede originar un amplio repertorio de síntomas clínicos, que pueden diferir según las diferentes enfermedades que pueden causar las especies que se incluyen dentro del género Leishmania. En este sentido, cabe destacar que el género Leishmania abarca especies diferenciadas geográficamente como L. major y L. infantum (especies del Viejo Mundo), o L. brasiliensis (especie del Nuevo Mundo), las cuales pueden ser identificadas empleando técnicas moleculares.

Entre las diferentes enfermedades causadas por este protozoo, la leishmaniosis cutánea es la forma más común y extendida de leishmaniosis humana. La Leishmaniosis visceral (VL, también conocido como Kala-azar) es la forma más severa y fatal sino es tratada adecuadamente. La leishmania genera una alta mortalidad en numerosos países, al ser causantes de un amplio espectro de enfermedades que se agrupan en tres formas principales: Leishmaniosis cutánea, muco-cutánea y visceral (Desjeux, P. Leishmaniasls: current situation and new perspectives. Comp. Immunol. Microbio!. Infect. Dis. 2004, 27, 305-318). Ante la no existencia de vacunas eficaces, el control de la enfermedad está basado principalmente en la quimioterapia, entre cuyos fármacos se incluyen los antimoniales pentavalentes como el estibogluconato de sodio y el antlmonlato de meglumina, desarrollados hace más de cinco décadas como los primeros fármacos de alta efectividad. En casos donde existe una recaída, los pacientes necesitan tratamientos con medicamentos de segunda generación como la Anfotericina B o pentamidlna (Mireille Basselln, Hubert Denlse, Graham H. Coombs and Michael P. Barrett. Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 3731-3738; Purkalt B, Kumar A, Nandi N, Sardar AH, Das S, KumarS, Pandey K, Ravidas V, Kumar M, De T, Slngh D, Das P. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 1031-1041).

Aunque actualmente la administración de la Anfotericina B se basa actualmente en una formulación liposomal que hace que los efectos secundarios sean menores, los costos de producción de esta droga son altísimos para la disponibilidad y tratamiento real de la población afectada. Más aún, los actuales costos de las terapias contra la Leishmania, la citotoxicidad de los medicamentos usados comercialmente y el aumento de la resistencia de los parásitos hacen necesario la búsqueda de nuevas alternativas sintéticas o de fuentes naturales para el tratamiento de la enfermedad (Croft, S. L.; Coombs, G. H. Leishmaniasis-current chemotherapy and recent advances in the search for novel drugs. Trends Parásito!. 2003, 19, 502-508).

En este sentido, alcaloides de estructura química 7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona denominados "oxoisoaporfinas" fueron altamente efectivos en ensayos in vitro e in vivo frente a L. amazonensis, L. infantum, L. braziliensis y L. guyanensis con una inhibición al crecimiento del parásito, en el hígado y el bazo, del 98 y 77 % respectivamente (Eduardo Sobarzo-Sánchez, Florencio Martínez Ubeira, Humberto González-Díaz, María Auxiliadora Dea-Ayuela, Francisco Bolás Fernández, Pablo Bilbao Ramos. "Uso de oxoisoaporfinas en el tratamiento contra la Leishmaniosis", International Patent (PCT) 2013, W02013045730 A1; Eduardo Sobarzo-Sánchez, Pablo Bllbao- Ramos, Maria Dea-Ayuela, Humberto González-Díaz, Matilde Yañez, Eugenio Urlarte, Lourdes Santana, Victoria Martínez-Sernández, Francisco Bolás Fernández, Florencio M. Ubeira. Synthetic Oxoisoaporphine Alkaloids: In Vitro, In Vivo and In Silico Assessment of Antileishmanial Activities. Píos One, 2013, 8(10), e77560).

Así, derivados de oxoisoaporfinas presentaron una baja citotoxicidad en ensayos in vitro e in vivo, lo que no enmascararía la posible actividad antiparasitaria, y una interesante efectividad y selectividad frente a determinadas especies de Leishmania, lo que los potenciaba como novedosas estructuras químicas que pudieran ser explotadas como posibles fármacos antiparasitarios.

Aún así, dada la relevancia de esta enfermedad parasitaria, sigue siendo necesario desarrollar nuevos compuestos de elevada especificidad y baja toxicidad para el tratamiento de la misma.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención diseñaron y desarrollaron nuevos alcaloides altamente efectivos contra diferentes especies de Leishmania. Estos compuestos difieren en la estructura química de las oxoisoaporfinas porque se ha introducido un átomo de nitrógeno adicional formando un anillo de pirimidina en estos alcaloides. De esta forma, se han obtenido compuestos con alta selectividad y eficiencia en contra de algunas de las cuatro especies de Leishmania (L. braziliensis, L. amazonensis, L. guyanensis y L. infantum) y una muy baja citotoxicidad, con la ventaja adicional de presentar una alta absorción de los mismos en el organismo sin ser excretados, debido a su alta lipofilicidad, y su fácil obtención por medios sintéticos.

En la presente invención se describen los compuestos de estructura I y II que presentan baja toxicidad y que son capaces de inhibir de forma efectiva y selectiva el crecimiento del parásito en experimentos in vitro frente a promastigotes de las especies Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis y

Leishmania infantum.

En un aspecto, la presente invención se dirige al uso de los compuestos de fórmula I y II, sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y A/-óxidos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de leishmaniosis.

donde:

- R1, R1, R2, R2, R3, R3, R4, R4, R5, R5, y R6, R6 se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, formilo, alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo, -ORb y-NRaRb;

Ra y Rb se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o, Ra y Rb conjuntamente forman un anillo de heterociclo sustituido o no sustituido, de 4 a 7 miembros conteniendo 0-2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y N-Rc, donde Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o -C(0)Rb.

En otro aspecto la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula I o II según se han descrito anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invención se dirige al uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y II, como se describieron anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de leishmaniosis.

En otro aspecto, la invención se dirige a los compuestos de fórmula II, como se han descrito anteriormente.

Descripción detallada de la invención

"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que no contiene ninguna insaturación, de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, -ORb, -NRaS(0)mRb donde m se selecciona entre 1 y 2, -SRb, -S(O) mRb, -S(0)mNRaRb donde m se selecciona entre 1 y 2, -NRaR , -C(0)Rb, -C02Rb, -C(0)NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)0Rb, -NRaC(0)NRaRb, -CF3, -OCF3, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo; donde Ra y Rb son como se definieron previamente.

"Cicloalquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada cíclica que no contiene ninguna insaturación, de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y puede... [Seguir leyendo]

1. Uso de compuestos de fórmula I y II, sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros, esteroisómeros y A/-óxldos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de lelshmaniosis,

R2

R2

(I)

(ID R4

donde R1, R1, R2, R2 , R3, R3 , R4, R4 , R5, R5 , y R6, R6 se seleccionan de forma Independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, formilo, alquilo sustituido y no sustituido, alquenllo, -ORb y -NRaRb; Ra y Rb se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, clcloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o, Ra y Rb conjuntamente forman un anillo de heterociclo sustituido o no sustituido, de 4 a 7 miembros conteniendo 0-2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y N-Rc, donde Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o -C(0)Rb.

2. Uso de compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 1, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo, formilo, halógeno, -ORb y -NRaRb; donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1.

3. Uso de compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 2, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, formilo e hidroximetil y R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, metilo, halógeno, y -ORb; donde Rb se selecciona entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.

4. Uso de compuestos de fórmula (II), según la reivindicación 1, donde R1, R1, R2, R2, R3, R3, R4, R4, R5, R5, y R6, R6 se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, formilo, alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo, -ORb; donde Rb es como se definió en la reivindicación 1.

5. Uso de compuestos de fórmula (II), según la reivindicación 4, donde R2 y R2, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, metilo y -ORb; donde Rb se selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido, y R1, R1, R , R3 , R4, R4 , R5, R5 , y R6, R6 son hidrógeno.

6. Uso de compuestos de fórmula I y II, según la reivindicación 1, seleccionados entre:

- 7H-benzo[e]perimidin-7-ona

- 8-cloro-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

- 6-hidroxi-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

- 6-metox¡-7/-/-benzo[e]perim¡d¡n-7-ona

- 4-met¡l-7/-/-benzo[e]perim¡d¡n-7-ona

- 2-met¡l-7/-/-benzo[e]perim¡d¡n-7-ona

- 7-oxo-7/-/-benzo[e]per¡mid¡n-2-carbaldeh¡do

- 6-h¡drox¡-2-met¡l-7/-/-benzo[e]perim¡d¡n-7-ona

- 8-cloro-6-hidroxi-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

- 8-cloro-6-hidroxi-2-metil-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

- 2-(h¡droximetil)-7H-benzo[e]perim¡d¡n-7-ona

- 8-cloro-2-metil-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

- 8-cloro-7-oxo-7H-benzo[e]perimidin-2-carbaldeh¡do

- 7H,7'H-[6,6'-bibenzo[e]per¡midin]-7,7,-diona

- 4,4l-dimetil-7/-/, 7'/-/-[6,6'-bibenzo[e]perimidin]-7,7l-diona

- 4,4l-d¡bromo-7/-/,77-/-[6,6l-b¡benzo[e]per¡m¡d¡n]-7,7'-d¡ona.

7. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tratamiento es frente a las especies Leishmania amazonensis, L. infantum, L. braziliensis y L. guyanensis.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II, según se han descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de leishmaniosis.

10. Uso según la reivindicación 8, para su administración por vía oral, inyectable o por vía tópica.

11. Compuesto de fórmula II, según se ha descrito en las reivindicaciones 1, 4, 5 y 6.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 03.10.2014 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

(5) int. ci.: Ver Hoja Adicional

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Reivindicaciones

afectadas

WO 2013045730 A1 (UNIV DE SANTIAGO DE COMPOSTELA, UNIV COMPLUTENSE MADRID y UNIV CEU CARDENAL HERRERA) 04.04.2013, reivindicaciones.

DE

WO 2011131861 reivindicaciones.

A1 (UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA) 27.10.2011,

Base de Datos Chemical Abstraéis en STN, n° de Acceso 2000:643844 & KAZANKOV et al,

1-10

1-10

6,11

Russian Journal Organic Chemistry 2000, vol 36, 4-methyl pyrimidanthrone", resumen.

n° 2, págs 272-277. "Dimerization mechanism of