Agentes dirigidos contra CD138 y usos de los mismos.

Un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo dirigido que reconoce CD138,

y una molécula efectora para inducir la muerte celular, donde el anticuerpo dirigido modificado comprende una cadena pesada que tiene al menos un 90% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 1 y una cadena ligera que tiene al menos un 90% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 2, donde (a) la cadena pesada comprende los restos de aminoácidos 31 a 35 (CDR1), 51 a 68 (CDR2) y 99 a 111 (CDR3) de la SEC ID Nº 1, y (b) la cadena ligera comprende los restos de aminoácidos 24 a 34 (CDR1), 50 a 56 (CDR2) y 89 a 97 (CDR3) de la SEC ID Nº 2, y donde el anticuerpo dirigido modificado es del isotipo IgG4.

Agentes dirigidos contra CD138 y usos de los mismos

Referencia cruzada con otras solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de propiedad de la solicitud provisional de EE. UU. 61/016.630, presentada el 26 de diciembre de 2007.

Campo de la invención La presente invención se refiere a agentes mejorados dirigidos contra el antígeno CD138 así como las composiciones que comprenden el agente dirigido y los métodos que los emplean.

Antecedentes El antígeno CD138, que actúa como receptor para la matriz extracelular, está sobre-expresado en las células del mieloma múltiple (MM) y se ha demostrado su influencia en el desarrollo celular del MM y/o su proliferación. El CD138 se expresa también en células del carcinoma ovárico, carcinoma de riñón, carcinoma de vesícula, carcinoma de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, carcinoma de colon y en células de los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL) por mencionar algunos.

Por conveniencia, las publicaciones y otros materiales, incluyendo patentes, que se referencian en el presente documento están referenciadas por nombre y fecha y/o están enumeradas alfabéticamente por autor en la bibliografía adjunta.

Tassone y col. (2004) han informado de la unión excelente del anticuerpo IgG1 B-B4 murino con el antígeno CD138 que se expresa en la superficie de las células de MM. Tassone también informa de la alta actividad citotóxica del inmunoconjugado B-B4-DM1, que comprende el maitansinoide DM1 como molécula efectora, contra las células del mieloma múltiple (véase también la Patente Publicada de EE. UU. 2007 0183971) .

Sigue existiendo la necesidad de un agente dirigido, en particular un anticuerpo dirigido basado en B-B4 al que le falten ciertas propiedades y/o funciones asociadas con el B-B4. Tal anticuerpo dirigido puede comprender una o más regiones del anticuerpo que sea de un anticuerpo humano. Existe, en particular, la necesidad de un anticuerpo quimerizado basado en B-B4 que se una al CD138 como un B-B4 eficaz pero que se pueda administrar a seres humanos sin los significativos efectos secundarios. También sigue existiendo la necesidad de un agente dirigido que tenga una afinidad de unión que supere la afinidad de unión del B-B4. También existe la necesidad de tal agente dirigido basado en el B-B4 que muestre una o más propiedades ventajosas en relación a su equivalente murino. Estas propiedades incluyen unión antigénica mejorada, en particular al CD138 que se expresa en células tumorales y en células accesorias a estas o una unión más homogénea.

Sumario de la Invención La presente invención proporciona un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo dirigido modificado que 45 reconoce el CD138, y una molécula efectora que induce la muerte celular, de forma que el anticuerpo dirigido modificado comprende una cadena pesada que tiene al menos un 90% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 1 y una cadena ligera que tiene al menos un 90% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 2, en donde (a) la cadena pesada comprende los restos de aminoácidos 31 a 35 (CDR1) , 51 a 68 (CDR2) y 99 a 111 (CDR3) de la SEC ID Nº 1, y (b) la cadena ligera comprende los restos de aminoácidos 24 a 34 (CDR1) , 50 a 56 (CDR2) y 89 a 97 (CDR3) de la SEC ID Nº 2, y en donde el anticuerpo dirigido modificado es del tipo IgG4.

El anticuerpo dirigido modificado del inmunoconjugado puede además comprender los restos de aminoácido 123 a 448 de la SEC ID Nº 1, y mutaciones de la misma que (i) mantengan o bajen la citotoxicidad dependiente de anticuerpo y/o la citotoxicidad dependiente de complemento del anticuerpo dirigido modificado, y/o (ii) estabilicen el

anticuerpo dirigido modificado. Más preferentemente (a) dicha cadena pesada tiene al menos un 95% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 1; y (b) dicha cadena ligera tiene la menos un 95% de identidad de secuencia con la secuencia SEC ID Nº 2.

El anticuerpo dirigido modificado del inmunoconjugado puede ser un anticuerpo quimérico humano / de ratón.

El anticuerpo dirigido modificado del inmunoconjugado puede comprender una cadena pesada que tiene la SEC ID Nº 1 y una cadena ligera que tiene la SEC ID Nº 2.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el inmunoconjugado 65 descrito anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además el inmunoconjugado descrito anteriormente para su uso en medicina, y en particular el inmunoconjugado para su uso en un tratamiento dirigido contra células tumorales, en el que el anticuerpo dirigido modificado del inmunoconjugado se une al CD138 expresado en las células que expresan CD138.

La presente descripción también proporciona un método para una unión homogénea al CD 138 que comprende:

proporcionar un anticuerpo dirigido modificado, en donde dicho anticuerpo dirigido modificado comprende una región de unión al antígeno contra el CD138, donde dicha región de unión al antígeno es de un anticuerpo no humano, y una región de anticuerpo restante, en la que al menos parte de dicha región de anticuerpo restante es de un anticuerpo humano y que se administra dicho anticuerpo dirigido modificado a las células que expresan CD138, donde dicho anticuerpo dirigido modificado se une homogéneamente al CD138 expresado en dichas células que expresan CD138.

La presente descripción también proporciona un polipéptido aislado que comprende una secuencia de aminoácidos de una cadena pesada de inmunoglobulina o parte de la misma, en la que dicha cadena pesada de inmunoglobulina o parte de la misma tiene al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, al menos un 95% o al menos un 98% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 1, en donde un agente dirigido que comprende dicha cadena pesada de inmunoglobulina o parte de la misma se dirige contra CD138.

Dicha cadena pesada de inmunoglobulina o parte de la misma puede tener al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un 90%, al menos un 95% de identidad de secuencia con los restos de aminoácidos 31 a 35, los restos 51 a 68 y restos 99 a 111 de la SEC ID Nº 1 y dicho agente dirigido puede ser un anticuerpo dirigido modificado.

Una región constante de dicha cadena pesada de inmunoglobulina o dicha parte de la misma puede ser una región constante del isotipo IgG4.

Dicho agente dirigido puede ser un anticuerpo quimérico de ratón/ humano.

Dicho agente dirigido o anticuerpo dirigido modificado puede ser un anticuerpo humanizado.

El polipéptido aislado puede comprender además la secuencia de aminoácidos de una cadena ligera de inmunoglobulina o una parte de la misma, donde dicha cadena ligera de inmunoglobulina o parte de la misma puede tener al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, al menos un 95% o al menos un 98% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 2.

El polipéptido aislado puede comprender además una secuencia de aminoácidos de una cadena ligera de inmunoglobulina o una parte de la misma, donde dicha cadena ligera de inmunoglobulina o parte de la misma tiene al menos un 75%, al menos un 85%, al menos un 95% o al menos un 97% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 2.

Dicha cadena pesada de inmunoglobulina puede ser idéntica a la secuencia SEC ID Nº 1.

Dicha cadena ligera de inmunoglobulina puede ser idéntica a la secuencia SEC ID Nº 2.

La presente descripción también proporciona un anticuerpo dirigido modificado que reconoce el CD138 que comprende una región de unión antigénica contra el CD138, donde dicha región de unión antigénica es de un anticuerpo no humano, y una región de anticuerpo restante, en donde al menos parte de dicha región de anticuerpo restante es de un anticuerpo no humano, donde dicho anticuerpo dirigido modificado

(a) se une al CD138 con una afinidad de unión que supera la afinidad de unión de dicho anticuerpo no humano; y/o

(b) proporciona la unión homogénea al CD138 de las células que expresan CD138.

Dicha región de anticuerpo restante puede ser al menos una región constante que comprende una región constante de cadena pesada o una parte de la misma que es de un anticuerpo humano, y donde dicho anticuerpo modificado es de un isotipo IgG4.

Dicho anticuerpo dirigido modificado puede ser un anticuerpo quimérico y dicho anticuerpo no humano puede ser B-B4.

Dicho anticuerpo dirigido modificado puede ser un anticuerpo humanizado y dicho anticuerpo no humano puede ser B-B4.

Dicha cadena pesada puede tener al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, al menos un 95% o al menos un 98% de identidad... [Seguir leyendo]

1. Un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo dirigido que reconoce CD138, y una molécula efectora para inducir la muerte celular, donde el anticuerpo dirigido modificado comprende una cadena pesada que tiene al menos un 90% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 1 y una cadena ligera que tiene al menos un 90% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 2, donde (a) la cadena pesada comprende los restos de aminoácidos 31 a 35 (CDR1) , 51 a 68 (CDR2) y 99 a 111 (CDR3) de la SEC ID Nº 1, y (b) la cadena ligera comprende los restos de aminoácidos 24 a 34 (CDR1) , 50 a 56 (CDR2) y 89 a 97 (CDR3) de la SEC ID Nº 2, y donde el anticuerpo dirigido modificado es del isotipo IgG4.

2. El inmunoconjugado de la reivindicación 1 en donde el anticuerpo dirigido modificado comprende los restos de aminoácido 123 a 448 de la SEC ID Nº 1, y mutaciones de los mismos que

(i) mantienen o disminuyen la citotoxicidad dependiente de anticuerpo y/o la citotoxicidad dependiente de complemento del anticuerpo dirigido modificado, y/o

(ii) estabilizan el anticuerpo dirigido modificado.

más preferentemente en donde: (a) dicha cadena pesada tiene al menos un 95% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 1; y (b) dicha cadena ligera tiene al menos un 95% de identidad de secuencia con la SEC ID Nº 2.

3. El inmunoconjugado de la reivindicación 1 donde dicho anticuerpo dirigido modificado es un anticuerpo quimérico humano/de ratón.

4. El inmunoconjugado de la reivindicación 1 en donde el anticuerpo dirigido modificado comprende una cadena pesada que tiene la SEC ID Nº 1 y una cadena ligera que tiene la SEC ID Nº 2.

5. Una composición farmacéutica que comprende el inmunoconjugado de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un inmunoconjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en medicina.

7. Un inmunoconjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un tratamiento dirigido a células tumorales, donde el anticuerpo dirigido modificado del inmunoconjugado se une al CD138 expresado en células que expresan CD138.