Agente de inhibición de MIC-1.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11183884.
Solicitante: ST VINCENT'S HOSPITAL SYDNEY LIMITED.
Inventor/es: BRIET,SAMUEL NORBET, BAUSKIN,ASNE RHODA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/19 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
- A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- C07K16/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra factores de crecimiento.
- G01N33/53 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
- G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.
PDF original: ES-2518865_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Agente de inhibición de MIC-1 Campo de la invención
La invención se refiere a un agente de inhibición de MIC-1 que disminuye el nivel en suero de MIC-1 endógena. El agente de inhibición de MIC-1 es para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece pérdida de peso asociada con un cáncer que sobreexpresa MIC-1.
Antecedentes de la invención
El control del peso corporal es un proceso complejo que en la actualidad se entiende de manera incompleta. Es multifactorial y está influido por el apetito, la ingestión y excreción de alimentos, la utilización y el gasto de energía. Se sabe que vahos mediadores solubles están implicados en la regulación de diversos aspectos de este proceso e incluyen hormonas y citocinas tales como leptina, grelina, melacortina, péptido relacionado con la proteína agouti y neuropéptido Y (NPY). Un control del peso normal es importante para la buena salud y especialmente la obesidad puede aumentar enormemente la morbimortalidad en individuos. Un peso inferior al promedio también puede ser problemático, y en sociedades desarrolladas, en las que está disponible alimento suficiente, esto se debe más frecuentemente a enfermedades incluyendo algunos trastornos inflamatorios crónicos, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y cáncer. Especialmente en los estadios tardíos de cáncer, es común la caquexia (produciéndose en la mayoría de los pacientes con cáncer enfermos terminales), y es responsable de aproximadamente un cuarto de todas las muertes relacionadas con cáncer.
Hace algunos años, el presente solicitante clonó y caracterizó una citocina de la superfamilia de TGF-p humano novedosa que se denominó citocina-1 inhibidora de macrófagos (MIC-1) (1-7), pero desde entonces también se ha conocido como factor derivado de la próstata (PDF), proteína morfogenética ósea placentaria (PLAB) y factor-15 de crecimiento/diferenciación (GDF-15) (7). En condiciones de reposo, la placenta es el único tejido que expresa grandes cantidades de MIC-1 (7), pero células epiteliales en una amplia variedad de otros órganos también expresan normalmente pequeñas cantidades de ARNm de MIC-1. Sin embargo, este bajo nivel de la expresión de MIC-1 normal aumenta drásticamente en neoplasia maligna, inflamación y lesión (7, 8-11), induciéndose el aumento por una amplia variedad de estreses celulares y factores de activación, y está mediado de manera intracelular particularmente por el factor de transcripción p53 y EGR-1 (12-15). En particular, el aumento de la expresión de MIC- 1 se ha vinculado fuertemente a cánceres de mama, de próstata, pancreático y de colon (9-11, 17, 18), y en un estudio recientemente publicado (20) de varios cientos de pacientes con pólipos colónicos o cáncer de colon, el presente solicitante mostró que se produce una elevación de los niveles en suero de MIC-1 de una manera gradual progresiva, reflejando la patogénesis del cáncer de colon, con progresión desde normal hasta benigno y luego a pólipos colónicos displásicos y finalmente cáncer de colon. Esta observación, junto con resultados de otros estudios (15, 17, 19, 21), sugiere que MIC-1 tiene un papel importante en la progresión tumoral, induciendo efectos paracrinos significativos que modulan el entorno tumoral.
En el trabajo que conduce a la presente invención, se había observado que los niveles en suero de MIC-1 de pacientes en los estadios tardíos de uno de los cánceres epiteliales mencionados anteriormente (por ejemplo niveles en suero de 10 a 50 ng/ml o más) se correlacionaban con los niveles en suero en ratones que estaban sobreexpresando MIC-1 y que mostraban pérdida de peso notable. Por tanto, se propuso que la caquexia comúnmente mostrada en pacientes con cáncer asociado con un aumento de la expresión de MIC-1 se debe a la sobreexpresión de MIC-1 y que inhibiendo esa expresión (por ejemplo con anticuerpos anti-MIC-1), sería posible invertir o reducir la gravedad de la pérdida de peso.
El documento WO01/81928 describe métodos para diagnosticar diversas enfermedades, incluyendo cáncer, que implican determinar la presencia de, o niveles anómalos de, MIC-1 en una muestra corporal. El documento WO99/06445 da a conocer la secuencia de polinucleótido y la secuencia de aminoácidos de MIC-1 humana (denominada GDF-15 en el mismo).
Sumario de la invención
La invención puede resumirse en los siguientes párrafos numerados:
1. Un agente de inhibición de MIC-1 que disminuye el nivel en suero de MIC-1 endógena, en el que dicho agente de inhibición se selecciona de un anticuerpo anti-MIC-1 o un fragmento de unión a MIC-1 del mismo para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece pérdida de peso asociada con un cáncer que sobreexpresa MIC-1.
2. Un agente de inhibición de MIC-1 para el uso según el párrafo 1, en el que dicho agente de inhibición de MIC-1 es un anticuerpo monoclonal anti-MIC-1.
3. Un agente de inhibición de MIC-1 para el uso según el párrafo 1 o el párrafo 2, en el que dicho agente de
inhibición de MIC-1 es un anticuerpo monoclonal anti-MIC-1 humanizado.
4. Un agente de inhibición de MIC-1 para el uso según uno cualquiera de los párrafos 1 a 3, caracterizado porque dicha pérdida de peso está asociada con cáncer avanzado.
En el presente documento se describe un método de modulación del apetito y/o peso corporal en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un agente de modulación de MIC-1, en el que dicho agente aumenta o disminuye la cantidad de MIC-1 presente en dicho sujeto, o inhibe o potencia la actividad biológica de MIC-1 presente en dicho sujeto.
En el presente documento se describe un método para aumentar el apetito y/o peso corporal en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un agente de inhibición de MIC-1 opcionalmente en mezcla con un portador y/o excipiente farmacológicamente aceptable.
En el presente documento se describe un método para disminuir el apetito y/o peso corporal en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un agente de potenciación de MIC-1 opcionalmente en mezcla con un portador y/o excipiente farmacológicamente aceptable.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 proporciona un diagrama esquemático del procesamiento del precursor de MIC-1 hasta su forma madura, de 112 aminoácidos. La escisión del propéptido del dominio maduro se produce en Arg196.
La figura 2 muestra gráficamente la relación entre el peso de ratones desnudos y los niveles en suero de MIC-1 humana en sangre recogida cuando el más grande de los tumores de ratón ha alcanzado aproximadamente 1 cm de diámetro. Se xenoinjertaron en ratones desnudos células DU145 humanas modificadas por ingeniería genética para
sobreexpresar cualquiera de;
(i) MIC-1 humana de longitud completa (incluyendo el propéptido) (serie 3),
(ii) MIC-1 humana madura (sin propéptido) (serie 1),
(iii) MIC-1 humana incluyendo el propéptido pero con deleción del sitio de proconvertasa similar a furina (FURIN DEL) (serie 2), y
(iv) sólo control negativo de vector (serie 4).
La figura 3 muestra gráficamente la relación entre la pérdida de peso en porcentaje de ratones desnudos (en comparación con el peso al comienzo del experimento) y los niveles en suero de MIC-1 humana en sangre recogida cuando el más grande de los tumores de ratón había alcanzado aproximadamente 1 cm de diámetro.
Se xenoinjertaron en ratones desnudos células DU145 humanas modificadas por ingeniería genética para sobreexpresar;
(i) MIC-1 humana de longitud completa (incluyendo el propéptido) (serie 3),
(ii) MIC-1 humana madura (sin propéptido) (serie 1),
(iii) MIC-1 humana incluyendo el propéptido pero con deleción del sitio de proconvertasa similar a furina (FURIN DEL) (serie 2), y
(iv) sólo control negativo de vector (serie 4).
La figura 4 proporciona resultados gráficos del efecto de anticuerpos anti-MIC-1 humana de oveja sobre el peso de ratones (g). (A) En el día 27, se les administraron a dos ratones 10 mg (por vía intraperitoneal) de IgG purificada de oveja inmunizada con MIC-1 recombinante altamente purificada para desarrollar anticuerpos de alto título frente a MIC-1 humana. (B) En el día 27, se les administraron a dos ratones 10 mg (por vía intraperitoneal) de IgG purificada control de suero de oveja normal. Los gráficos A y B muestran datos representativos de cada uno de los ratones en los dos grupos.
La figura 5 proporciona los resultados de una evaluación de la pérdida de peso con una línea de ratón transgénico... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Agente de inhibición de MIC-1 que disminuye el nivel en suero de MIC-1 endógena en el que dicho agente de inhibición se selecciona de un anticuerpo anti-MIC-1 o un fragmento de unión a MIC-1 del mismo para su
uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece pérdida de peso asociada con un cáncer que
sobreexpresa MIC-1.
2. Agente de inhibición de MIC-1 para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho agente de inhibición de MIC-1 es un anticuerpo monoclonal anti-MIC-1.
3. Agente de inhibición de MIC-1 para el uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que dicho agente de inhibición de MIC-1 es un anticuerpo monoclonal anti-MIC-1 humanizado.
4. Agente de inhibición de MIC-1 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque dicha pérdida de peso ésta asociada con cáncer avanzado.
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