Métodos de pronóstico.

Método de pronóstico de la supervivencia global de un sujeto aparentemente sano,

comprendiendo el método detectar una cantidad elevada de MIC-1 en una muestra corporal de prueba de dicho sujeto, en el que la cantidad elevada de MIC-1 está asociada con una probabilidad aumentada de muerte del sujeto.

Métodos de pronóstico Campo de la invención La invención se refiere al campo de pronósticos médicos. En particular, la invención se refiere a métodos para predecir la progresión de cáncer de próstata y el pronóstico de la supervivencia global en un sujeto que implican la detección de cantidades elevadas de citocina inhibidora de macrófagos 1 (MIC-1) en una muestra corporal de prueba tal como suero.

Antecedentes de la invención MIC-1 es un miembro divergente de la superfamilia de TGF-ß clonado por primera vez basándose en una expresión de ARNm aumentada asociada con activación de macrófagos1. Aunque MIC-1 no se expresa en macrófagos en reposo, la estimulación de macrófagos mediante varios mediadores biológicos incluyendo factor de necrosis tumoral (TNF) -, interleucina 1 (IL-1) y factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) induce la expresión de MIC-1. Debido a esta inducción mediante muchas citocinas proinflamatorias, pero al no lograrse inducción directa mediante lipopolisacárido e interferón (IFN-) , se ha planteado la hipótesis de que MIC-1 puede ser un regulador por disminución autocrino de la activación de macrófagos1.

MIC-1 puede expresarse en varios tejidos3-6 . Transferencias de tipo Northern de tejidos humanos indican la presencia de pequeñas cantidades de ARNm de MIC-1 en el riñón, páncreas y próstata, y grandes cantidades en la placenta3, 5 . Se ha mostrado que los niveles de MIC-1 en suero aumentan con la edad en sujetos normales, aparentemente sanos8. Se ha asociado la sobreexpresión de MIC-1 con cáncer, particularmente cáncer de próstata7, y altas concentraciones en suero de MIC-1 se asocian con la presencia de enfermedad metastásica7, 8. También se ha detectada MIC-1 mediante inmunohistoquímica en biopsias de cánceres de mama, colon y próstata6. Sin embargo, no puede detectarse MIC-1 dentro de células epiteliales normales de estos órganos6. Esto, junto con la inducción de la expresión de MIC-1 mediante p53 y datos que sugieren que MIC-1 puede inducir apoptosis de algunas líneas celulares de tumor epitelial9-11, indica un papel para MIC-1 en neoplasmas epiteliales.

Se han usado niveles anómalos de MIC-1 en una muestra en métodos para diagnosticar el riesgo de aborto espontáneo y/o parto prematuro, anomalías fetales, cáncer y enfermedad inflamatoria35 .

Se sabe que hay un aumento del nivel en suero de MIC-1 en algunos grupos de pacientes en comparación con individuos normales29 .

El cáncer de próstata se diagnostica con frecuencia mediante una concentración aumentada de antígeno prostático específico (PSA) en suero cuando el cáncer de próstata está localizado en la glándula prostática, aunque actualmente hay algunas preocupaciones sobre la precisión de esta prueba. Adicionalmente, la gestión del tratamiento de hombres con diagnóstico reciente de cáncer de próstata localizado sigue siendo un desafío clínico principal, ya que una alta proporción de sujetos con cáncer de próstata localizado sin tratar tienen un pronóstico excelente puesto que el cáncer de próstata habitualmente no es mortal y con frecuencia es asintomático, mientras que el tratamiento activo está asociado con un grave impacto sobre el estilo de vida (por ejemplo, pérdida de control urinario e impotencia) y morbididad12 .

Actualmente, los métodos de distinción segura entre cánceres de próstata que seguirán un curso benigno, y aquellos que tienen un mal pronóstico, en los que una terapia radical puede ser beneficiosa, son inadecuados. La "suma de Gleason" (calculada de un máximo de 10) es un indicador que se usa actualmente para determinar la gravedad de cáncer de próstata: un tumor con una suma de Gleason inferior tiene tejido que está histológicamente más cerca del normal, y es menos probable que sea agresivo; mientras que un tumor con una suma de Gleason superior es más probable que sea un tumor agresivo. Sin embargo, esta técnica requiere una biopsia de la próstata y análisis histológico, y por consiguiente es una técnica invasiva y cara que requiere un análisis por expertos que requiere mucho tiempo.

Los tumores malignos se clasifican usando el sistema de clasificación de tumor-ganglio-metástasis (TNM) desarrollado y mantenido por la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) para lograr un consenso sobre una norma mundialmente reconocida para clasificar el grado de propagación del cáncer34. El estadio de TNM (I-IV) es un factor importante usado para entender la gravedad de cáncer de próstata. El sistema de TNM evalúa el tamaño del tumor (puntuación T) , el grado de implicación de ganglios linfáticos (puntuación N) , y cualquier metástasis

(puntuación M) , así como usa una clasificación basada en la morfología celular de la que se deriva la suma de Gleason. En resumen, la puntuación T se clasifica de 0 (sin tumor) a 4; la puntuación N se clasifica de 0 (sin propagación a ganglios) a 3; y la puntuación M se clasifica de 0 (sin metástasis distante) a 1 (metástasis distante) . Se da una clasificación de "X" para cualquier parámetro que no pueda evaluarse. El cáncer de próstata de estadio de TNM I tiene una puntuación de T1, N0 y M0 y una suma de Gleason de 4 o menos, y es cáncer que se encuentra secundariamente en una pequeña parte de la muestra, habitualmente debido a que se extrajo tejido de próstata por otros motivos; las células se parecen estrechamente a células normales y la glándula parece normal al examinarla al tacto. El cáncer de próstata estadio de TNM II tiene una puntuación de T1-T2, N0 y M0 y una suma de Gleason de 5

o más, y más parte de la próstata está implicada y puede sentirse un bulto dentro de la glándula. El cáncer de próstata de estadio de TNM III tiene una puntuación de T3, N0, M0 y cualquier puntuación de suma de Gleason, el tumor tiene propagación a través de la cápsula prostática y el bulto puede sentirse sobre la superficie de la glándula. El cáncer de próstata de estadio de TNM IV tiene una puntuación de T4, cualquiera de N, cualquiera de M y cualquier suma de Gleason, o cualquiera de T, cualquier suma de Gleason y o bien N1 y/o M1, y el tumor ha invadido estructuras cercanas, o tiene propagación a ganglios linfáticos u otros órganos.

Los pacientes con cáncer de próstata pueden someterse a una espera bajo vigilancia de su cáncer, o pueden tratarse mediante cirugía, radioterapia, ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU) , quimioterapia, criocirugía, terapia hormonal, o alguna combinación de estas terapias. Los pacientes con enfermedad localizada que se gestionan mediante espera bajo vigilancia tienen una alta tasa de supervivencia libre de progresión13, 14; sin embargo, un número significativo de hombres que eligen espera bajo vigilancia progresarán eventualmente a un estadio más agresivo de cáncer de próstata, en el que el tratamiento puede ser beneficioso. Los médicos carecen actualmente de herramientas para predecir con precisión el desenlace de la enfermedad y, por consiguiente, muchos pacientes con cáncer de próstata experimentan tratamiento local agresivo innecesario, con morbididad significativa, sin ningún beneficio para la supervivencia15. Se ha propuesto la gestión mediante vigilancia activa con intervención retardada selectiva basándose en cambios tempranos de PSA como estrategia para reducir el tratamiento excesivo de pacientes con enfermedad indolente. Sin embargo, aunque tanto las mediciones de PSA de nivel inicial como la tasa de cambio de PSA son factores de pronóstico importantes, funcionan mal para distinguir entre quienes desarrollarán un cáncer de próstata mortal y aquellos con bajo o ningún riesgo de progresión de la enfermedad16 .

El presente solicitante ha investigado si MIC-1 representa un biomarcador que pueda distinguir entre pacientes con tumores agresivos y aquellos con tumores que siguen un curso benigno. Para evaluar el valor predictivo de MIC-1 para determinar la progresión de cáncer de próstata, se midieron concentraciones en suero de MIC-1 en una cohorte basada en una gran población de pacientes con cáncer de próstata incidente con diversos estadios de enfermedad. Se encontró sorprendentemente que la concentración en suero o plasma de MIC-1 puede tener información de diagnóstico y/o pronóstico de cáncer de próstata, y como tal, MIC-1 ofrece un potencial considerable como biomarcador valioso para predecir la progresión de cáncer de próstata, y además, que concentraciones de MIC-1 elevadas pueden ser útiles para determinar métodos de tratamiento apropiados para cáncer de próstata. Adicionalmente, el presente solicitante comparó concentraciones en suero de MIC-1 durante cáncer de próstata con concentraciones en suero de MIC-1 en una población de control sana... [Seguir leyendo]

1. Método de pronóstico de la supervivencia global de un sujeto aparentemente sano, comprendiendo el método detectar una cantidad elevada de MIC-1 en una muestra corporal de prueba de dicho sujeto, en el que la 5 cantidad elevada de MIC-1 está asociada con una probabilidad aumentada de muerte del sujeto.

2. Método según la reivindicación 1, en el que la cantidad elevada de MIC-1 en una muestra corporal de prueba predice una probabilidad aumentada de muerte por cualquier causa distinta de accidente o infortunio.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que la cantidad elevada de MIC-1 predice una probabilidad aumentada de muerte del sujeto en el plazo de un periodo de 10 años desde la toma de la muestra corporal de prueba.

4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la muestra corporal de prueba es una 15 muestra de suero.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el método comprende detectar una cantidad elevada de MIC-1 que es > 1, 3 ng/ml.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cantidad elevada de MIC-1 en la muestra corporal de prueba se detecta mediante:

(i) determinar la cantidad de MIC-1 presente en dicha muestra corporal de prueba; y (ii) comparar dicha cantidad de MIC-1 frente a una cantidad o un intervalo de cantidades de MIC-1 presente en muestra (s) corporal (es) comparativa (s) tomada (s) de sujeto (s) normal (es) .

7. Método según la reivindicación 6, en el que el/los sujeto (s) normal (es) es/son de edad coincidente en el plazo de 5 años de la edad del sujeto del que se ha tomado la muestra corporal de prueba relevante. 30

8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la cantidad elevada de MIC-1 en una muestra corporal de prueba es un aumento de la cantidad de MIC-1 dentro de un sujeto detectada usando medición en serie mediante:

(i) determinar la cantidad de MIC-1 presente en dicha muestra corporal de prueba; y (ii) comparar dicha cantidad de MIC-1 frente a una cantidad o un intervalo de cantidades de MIC-1 presente en muestra (s) corporal (es) comparativa (s) tomada (s) del mismo sujeto en un punto de tiempo anterior.

9. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el método comprende detectar un aumento de la cantidad de MIC-1 de >0, 6 ng/ml.

10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el sujeto tiene más de 35 años de edad. 45