4-Isobutilresorcinol, como inhibidor de la actividad de la heparanasa, para prevenir o suprimir la formación de arrugas.

Un método no terapéutico para prevenir o suprimir la formación de arrugas,

que comprende la administración de 4-isobutilresorcinol como ingrediente activo.

4. Isobutilresorcinol, como inhibidor de la actividad de la heparanasa, para prevenir o suprimir la formación de arrugas

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método no terapéutico para prevenir o suprimir la formación de arrugas, que comprende la administración de 4-isobutilresocinol como ingrediente activo.

Técnica anterior

La Heparanasa está presente en una diversidad de células tales como plaquetas, leucocitos, células endoteliales y células de músculo liso, como enzima que degrada específicamente cadenas de heparán sulfato en diversos tipos de proteoglicano de heparán sulfato. En la piel, en particular, se produce por queratinocitos epidérmicos que componen la epidermis y fibroblastos o células endoteliales vasculares de la dermis. También se sabe que su producción es elevada en diversos tipos de células cancerosas.

El proteoglicano de heparán sulfato (HSPG, del Inglés “Heparan Sulfate Proteoglycan”) , el cual es degradado por heparanasa, es un polímero encontrado en diversas superficies celulares de tejido animal y matrices extracelulares, y se sabe que tiene funciones que incluyen la acumulación extracelular de factores de crecimiento de unión a heparán sulfato (bFGF, del inglés “Basic Fibroblast Growth Factor” (factor de crecimiento de fibroblasto básico) , HGF, del inglés “Hepatocyte Growth Factor” (factor de crecimiento de hepatocito) , VEGF del inglés “Vascular Endothelial Growth Factor” (factor de crecimiento endotelial vascular) , HB-EGF del inglés “Heparin Binding EGF-like Growth Factor” (factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina) y similares) .

El perlecano, un tipo de proteoglicano de heparán sulfato, también está presente en la membrana basal epidérmica en la interfaz entre la epidermis y la dermis, y une los factores de crecimiento de unión a heparán sulfato a la membrana basal epidérmica, controlando la migración de factores de crecimiento entre la epidermis y la dermis. El perlecano también controla los factores de crecimiento para las células basales epidérmicas que se unen a la membrana basal, y se ha demostrado que es esencial para el crecimiento adecuado y diferenciación de la epidermis. Por consiguiente, la descomposición de las cadenas de heparán sulfato de perlecano mediante la activación o expresión acelerada de heparanasa altera la liberación de factores de crecimiento acumulados y controla los factores de crecimiento en la epidermis y la dermis, conduciendo a la interrupción del control de diferenciación y crecimiento de la epidermis y espesamiento de la dermis, y fomentando la formación de arrugas (véase el documento PCT/JP2009/056717) . En otras palabras, la inhibición de la actividad de la heparanasa suprime la liberación de los factores de crecimiento que acompañan a la descomposición del heparán sulfato, y permite la migración de los factores de crecimiento entre la epidermis y la dermis a controlar, ayudando de ese modo en el antienvejecimiento de la piel.

También se ha sugerido una relación entre la heparanasa y la malignidad del cáncer. En particular, se sabe que las células cancerosas con producción aumentada de heparanasa tienen mayor capacidad proliferativa y metástica, e inducibilidad aumentada de la angiogénesis (documento No-Patente 1) . También se sabe que la heparanasa tiene una función de aceleración de la curación de herida (Documento No-Patente 2) . Por lo tanto, la inhibición eficaz de la actividad de la heparanasa es eficaz para los propósitos que incluyen la supresión de la proliferación o metástasis de células cancerosas y la supresión de la angiogénesis.

Documentos de técnica anterior

Documentos no-patente Documento no-patente 1: Vlodavsky I., et al., Semin Cancer Biol., 2002; 12 (2) :121-129

Documento no-patente 2: Zacharia E., et al., FASEB J. 2005 Feb; 19 (2) :211-21

Compendio de la invención Problemas a resolver por la invención Teniendo en cuenta los antecedentes anteriormente explicados, ha sido una meta encontrar sustancias que puedan inhibir eficazmente la actividad de la heparanasa.

Es un objetivo de la presente invención, la cual se ha realizado en consideración a lo anterior, proporcionar un inhibidor de la actividad de la heparanasa que pueda inhibir eficazmente la actividad de la heparanasa, y un agente de mejoramiento de arruga y una composición cosmética que emplee el inhibidor de la actividad de la heparanasa.

Medios para resolver los problemas Como resultado de muchas investigaciones diligentes, los presentes inventores encontraron que el 4isobutilresorcinol inhibía eficazmente la actividad de la heparanasa.

Específicamente, el quid de la presente invención es el que sigue:

(1) Un método no terapéutico para prevenir o suprimir la formación de arrugas, que comprende la administración de 4-isobutilresorcinol como ingrediente activo.

(2) El método de acuerdo con (1) , en el que las arrugas están causadas por nivel reducido de heparán sulfato en la membrana basal epidérmica.

(3) El método de acuerdo con (1) ó (2) , en el que se inhibe la actividad de la heparanasa.

(4) El método de acuerdo con cualquiera de (1) a (3) , en el que el 4-isobutilresorcinol se administra por administración oral, administración parenteral o administración local.

(5) El método de acuerdo con (4) , en el que el 4-isobutilresorcinol está presente en una preparación externa para la piel en el intervalo de al menos 0, 0001% en masa, preferiblemente no mayor de 1% en masa, como la masa seca de la preparación externa total.

Efecto de la invención Puesto que el 4-isobutilresorcinol puede inhibir eficazmente la actividad de la heparanasa, se puede usar adecuadamente como ingrediente activo en un método de mejoramiento de arruga, para prevenir o suprimir la formación de arrugas (particularmente arrugas grandes) .

Breve descripción de los dibujos Fig. 1 es un gráfico que muestra la diferencia en la actividad de la heparanasa en queratinocitos humanos normales, bajo condiciones no irradiadas e irradiadas con ultravioleta;

Fig. 2 es un conjunto de imágenes de inmunotinción para heparanasa y heparán sulfato en secciones no irradiadas e irradiadas con ultravioleta de tejido humano de nalga.

Fig. 3 (a) y 3 (b) son ambos diagramas esquemáticos de modelos de pseudo-piel, donde la Fig. 3 (a) muestra un “modelo descompuesto de heparán sulfato” (heparán sulfato (-) ) sin heparán sulfato presente en la lámina de membrana basal, mientras que la Fig. 3 (b) muestra un “modelo normal” (heparán sulfato (+) ) con heparán sulfato presente en la lámina de membrana basal;

Fig. 4 es un gráfico que muestra los resultados de la evaluación para permeabilidad de VEGF usando los modelos de pseudo-piel de la Fig. 3 (a) y 3 (b) ;

Fig. 5 es un conjunto de fotografías que muestran los resultados de la evaluación para angiogénesis usando los modelos de pseudo-piel de la Fig. 3 (a) y 3 (b) ; y

Fig. 6 es un gráfico que muestra los resultados del análisis para el área de vaso sanguíneo en la fotografía de la Fig.

5.

El mejor modo de llevar a cabo la Invención Los presentes inventores han buscado sustancias que pueden inhibir eficazmente la actividad de la heparanasa y han investigado diversos compuestos como indicadores de la inhibición de la actividad de la heparanasa, y como resultado han completado esta invención tras encontrar derivados específicos de resorcinol que suprimen significativamente la actividad de la heparanasa.

Se ha sabido por completo en la técnica anterior que los derivados de resorcinol presentan acción inhibidora sobre la actividad de la heparanasa. Los documentos JP-H2-49715A y JP2006-124358A describen el uso de los derivados específicos de resorcinol como blanqueadores de la piel, y JP2007-254412A describe el uso de los derivados específicos de resorcinol en las preparaciones externas para la piel para la prevención o mejoramiento de arrugas, pero estas publicaciones no contienen descripción con respecto al efecto inhibidor sobre la actividad de la heparanasa.

En particular, el documento JP2007-254412A enseña que la presencia de heparina (un tipo de heparán sulfato) en células promueve la desintegración de la estructura fascicular del colágeno y conduce a la formación de arruga (véase el párrafo [0006]) , y sugiere que los derivados de resorcinol reducen la heparina intracelular previniendo así la desintegración de la estructura fascicular del colágeno, pero esto es completamente diferente de la acción inhibidora sobre la actividad de la heparanasa por los derivados de resorcinol... [Seguir leyendo]

1. Un método no terapéutico para prevenir o suprimir la formación de arrugas, que comprende la administración de 4-isobutilresorcinol como ingrediente activo.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las arrugas están causadas por nivel reducido de 5 heparán sulfato en la membrana basal epidérmica.

3. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que se inhibe la actividad de la heparanasa.

4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se administra 4isobutilresorcinol mediante administración oral, administración parenteral o administración local.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el 4-isobutilresorcinol está presente en una

preparación externa para la piel en el intervalo de al menos 0, 0001% en masa, preferiblemente no mayor de 1% en masa, como la masa seca de la preparación externa total.