Estabilizador de los vasos linfáticos.

Activador de Tie2 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel atribuibles a pérdida de linfa causada por inestabilidad estructural de los vasos linfáticos,

en el que dicho activador de Tie2 es un extracto de Ginseng Siberiano.

Estabilizador de los vasos linfáticos Campo técnico

La presente invención proporciona un activador de Tie2 (agente de fosforilación) para su uso en el tratamiento o la prevención de las enfermedades de la piel atribuidas a la pérdida de linfa ocasionada por inestabilidad estructural de

los vasos linfáticos.

Antecedentes de la técnica

La sangre es enviada desde el corazón y pasa a través de los capilares y venas después de lo cual regresa al corazón. Los vasos linfáticos son vasos que forman rutas para descargar fluidos tisulares independiente de este sistema de circulación. Los vasos linfáticos mantienen el volumen sanguíneo a un nivel constante y mantienen un sistema circulatorio cerrado devolviendo el fluido intersticial, proteína, grasa, células y similares que se han filtrado desde los vasos sanguíneos en los tejidos periféricos hacia el sistema vascular. En los capilares presentes en la piel, los exteriores de las células endoteliales están rodeados de una membrana basal, y los pericitos se unen además a ésta. Por otro lado, en los capilares linfáticos, casi no hay membrana basal rodeando los exteriores de las células endoteliales y los pericitos no se unen a la misma. Esta estructura es útil para la incorporación eficiente del fluido corporal y las células desde el intersticio (Documento no patente 1). Se han demostrado previamente que el receptor relacionado con la tirosinasa, el receptor 3 del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR-3), se expresa específicamente en células endoteliales linfáticas, y se ha demostrado que sus ligandos en forma de VEGF-C y VEGF-D inducen la linfangiogénesis. Adicionalmente, se ha demostrado claramente que el VEGF-A induce la linfangiogénesis mediada por el VEGFR2 expresado en células endoteliales linfáticas (Documento no patente 2). Además, se indica a continuación un ejemplo de un artículo que describe la función del conducto linfático. Aunque se observó una destacada linfangiogénesis en la oreja de ratón infectada con adenovirus que expresaba VEGF-A, además de anomalías estructurales, se vio claramente que se inhibía considerablemente la función de recuperación de los vasos linfáticos a partir de los resultados de un experimento en el cual se inyectaba carbono coloidal en la oreja (Documento no patente 3). En otras palabras, se piensa que se requiere que los vasos linfáticos estén adecuadamente organizados y alineados con las células endoteliales linfáticas con el fin de que funcionen. La solicitante ha definido esto como estabilización de los vasos linfáticos.

La estimulación física o química de la piel induce permeabilidad vascular debida a la angiogénesis, al VEGF-A y similares, dando como resultado una acumulación de fluido en tejidos y la aparición de edema. Por otro lado, se sabe también que estos estímulos inducen directamente la neogénesis y la dilatación de los vasos linfáticos. Se ha observado que se induce la dilatación de los vasos linfáticos por inflamación ultravioleta, mientras que experimentos que implican la inyección de un colorante demostraron claramente que se inhibe la función de los vasos linfáticos. Se piensa que los vasos linfáticos se dilatan en un intento de recuperar el fluido intersticial asociado a la fuga de humedad en la dermis asociada a la vasodilatación. Sin embargo, se cree también que una dilatación excesiva de los vasos linfáticos retrasa el edema reduciendo por el contrario su función de recuperación (Documento no patente 4). En otras palabras, se cree que se requiere una estabilización de los vasos linfáticos que no induce una dilatación excesiva de los vasos linfáticos para una rápida recuperación del fluido intersticial.

Ejemplos de estados patológicos que se han conocido previamente que implican una disfunción de los vasos linfáticos incluyen linfedema congénito así como linfedema secundario asociado con filariasis, cirugía, tumores malignos e inflamación. Ejemplos de linfedemas congénitos incluyen enfermedad de Milroy, enfermedad de Meige y síndrome de linfedema-distiquiasis. Se ha comunicado aplasia o hipoplasia de los vasos linfáticos en la enfermedad de Milroy, mientras que se ha informado de hiperplasia de los vasos linfáticos en el síndrome de linfedema- distiquiasis. Basándose también en estos hallazgos se piensa que es necesaria mantener la función de recuperación no sólo a través de la linfangiogénesis, sino también a través de la estabilización de los vasos linfáticos (Documento no patente 5).

Documentos de la técnica anterior

Documentos no patente

Documento no patente 1: Jikken Igaku (Experimental Medicine), Vol. 24, No. 18 (2006), pp. 133-138.

Documento no patente 2: Jussila, L. and Alitalo, K.: (2006) Vascular growth factors and lymphangiogenesis, Physiol. Rev., 82, 673-700.

Documento no patente 3: Nagy, et al.: (2002) Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor induces lymphangiogenesis as well as angiogénesis, J. Exp. Med., 196, 1497-1506.

Documento no patente 4: Kajiya, K., Hirakawa, S. And Detmar, M.: (2006) VEGF-A mediates UVB-induced impairment of lymphatic vessel function, Am. J. Pathol., 169, 1496-1503.

Documento no patente 5: Experimental Medicine, Vol. 24, No. 18 (2006), pp. 139-143.

Documento no patente 6: Experimental Medicine, Vol. 20, No. 8 (2002), pp. 52-57.

Documento no patente 7: Jung, H.-J., et al.: (2003) Planta Med., 69, 610-616.

Documento no patente 8: Kajiya, K., et al.: (2005) Hepatocyte growth factor promotes lymphatic vessel formation and function, EMBO J, 24, 2885-95.

Compendio de la invención

Problema técnico

Un propósito de la presente invención es proporcionar un fármaco efectivo para el mantenimiento y la aceleración de la función de recuperación de los vasos linfáticos a través de una estabilización de los vasos linfáticos.

Medios para resolver los problemas

Tras la clonación molecular de VEGF, las moléculas de la familia de VEGF y de la familia de la angiopoyetina (Ang) se han ido identificando sucesivamente como factores que actúan específicamente en la formación de los vasos sanguíneos. El VEGF y sus receptores están Involucrados en una gama extremadamente amplia de formación de los vasos sanguíneos que se extiende desde la formación inicial de los vasos sanguíneos, denominada vasculogénesls, hasta la subsiguiente angiogénesls. Por otro lado, Ang actúa en la formación del lumen asociada a fenómenos celulares tales como germinación, ramificación, invaginación y regresión a cargo de las células endotellales vasculares seguido de la vasculogénesis. Ang controla la adhesión entre las células endoteliales vasculares y las células de la pared vascular, como los pericitos y las células vasculares de los músculos lisos, mediada por el receptor relacionado de la tirosina quinasa con el dominio 2 de homología con EGF e Ig (Tie2) expresado en las células endoteliales vasculares, y, aunque se entiende que participa en la estabilización de la estructura vascular (Documento no patente 6), no se ha aclarado adecuadamente la relación entre Tie2 y los vasos linfáticos.

Cuando los inventores de la presente Invención llevaron a cabo una investigación que se centraba en la relación entre Ang-1 y Tie2 expresado en las células endoteliales linfáticas, se encontró que Ang-1 promueve la función de recuperación de los vasos linfáticos mediada por la activación de Tie2, lo que conduce a la terminación de la presente invención como se describe a continuación:

(1) un activador de Tie2 para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel atribulóles a la pérdida de linfa causada por Inestabilidad estructural de los vasos linfáticos, donde el activador de Tie2 es un extracto de Ginseng Siberiano;

(2) el activador para uso de acuerdo con (1), donde el extracto es un extracto acuoso; y,

(3) el activador para uso de acuerdo con (1) o (2), donde la enfermedad es edema o la tumefacción.

Efectos de la invención

El uso de un extracto de Ginseng Siberiano como un activador de Tie2 hace posible el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades de la piel atribuibles a la pérdida de linfa causada por inestabilidad estructural de los vasos linfáticos como, por ejemplo, edema o tumefacción.

Breve descripción de los dibujos

La FIG 1 es un gráfico en el que se registran los cambios en la función de recuperación en los vasos linfáticos Inducidos por Ang-1 basados en una evaluación visual.

La FIG. 2 muestra los resultados de la fosforilación de Tie2 por extracto de corteza de canela.

La FIG. 3 muestra los resultados de la fosforilación de Tie2 por el extracto de Ginseng... [Seguir leyendo]

1. Activador de Tie2 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel atribuibles a pérdida de linfa causada por inestabilidad estructural de los vasos linfáticos, en el que dicho activador de Tie2 es un extracto de Ginseng Siberiano.

2. El activador para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho extracto es un extracto acuoso.

3. El activador para su uso según la reivindicación 1 o 2, en el que dicha enfermedad es edema o tumefacción.