Uso de conjugados del ácido hialurónico en el tratamiento local de enfermedades hiperproliferativas de la piel.

Uso de un conjugado entre el ácido hialurónico, o un derivado del mismo,

y fármacos antitumorales seleccionadosde paclitaxel o 5-fluorouracilo, en el que el derivado del ácido hialurónico se selecciona de sales con basesorgánicas y/o inorgánicas, ésteres del ácido hialurónico con alcoholes de la serie alifática, aralifática, cicloalifática,aromática, cíclica y heterocíclica, amidas del ácido hialurónico con aminas de la serie alifática, aralifática,cicloalifática, aromática, cíclica y heterocíclica, derivados O-sulfatados, ésteres internos del ácido hialurónico con unporcentaje de esterificación no mayor del 20%, desacetilados del ácido hialurónico, percarboxilatos del ácidohialurónico obtenidos por la oxidación de grupos hidroxilo primarios de la fracción N-acetilglucosamina con un gradode percarboxilación que varía del 0,1 al 100%, para la preparación de una composición farmacéutica para eltratamiento tópico de la queratosis actínica.

Uso de conjugados del ácido hialurónico en el tratamiento local de enfermedades hiperproliferativas de la piel

La presente invención se refiere al uso de un conjugado entre el ácido hialurónico o sus derivados y a fármacos antitumorales con respecto a las reivindicaciones, para la preparación y composiciones farmacéuticas destinadas para el tratamiento de queratosis actínica.

Campo de la invención La queratosis actínica (QA) , o queratosis solar, es una enfermedad ocasionada sustancialmente por exposición crónica a radiación solar, particularmente a radiación ultravioleta. Sus síntomas son lesiones en la piel en la mayoría de los casos localizadas en zonas principalmente expuestas al sol; casi todas las lesiones consisten en placas de tamaño razonable, con una superficie seca e irregularmente escamosa. La base puede ser clara u oscura, pardo rojiza, rosa, roja, pero también puede ser del mismo color que la piel; en el último caso, la lesión se identifica palpando ya que la superficie escamosa que se forma es seca y áspera. Las lesiones en la piel son de tipo hiperqueratósico o paraqueratósico con presencia de una densa población de queratinocitos displásicos.

Se considera que la queratosis actínica es la fase prodrómica de una enfermedad más grave e invasiva e incluso metastatizante; de hecho existe una correlación epidemiológica entre la QA y el carcinoma de células escamosas, conocido también como carcinoma espinocelular. Sin embargo, la QA se define como una situación precancerosa, cuya erradicación debe evaluarse cuidadosamente cada vez en relación con el riesgo de degeneraciones malignas.

La estrategia terapéutica contra la QA consiste sustancialmente en la eliminación de las zonas hiperqueratósicas y puede efectuarse quirúrgicamente/ablativamente, (crioterapia, exfoliación química, curetaje, dermoabrasión, láser) o farmacológicamente. En el estado de la técnica las soluciones farmacológicas más utilizadas contemplan el uso de:

• retinoides, tanto tópicos como sistémicos, caracterizados sin embargo, por importantes y graves efectos secundarios y cuya administración debe por lo tanto evaluarse cuidadosamente;

• inmunomoduladores locales, tales como imiquimod (Al-dara®) , para los cuales existen considerables efectos secundarios locales (picor, enrojecimiento, irritación) ;

• derivados del ácido metil aminolevulínico, que permiten una terapia fotodinámica. Estos derivados son adecuados para la queratosis con un ligero grosor o no hiperqueratósica, no pigmentada, del rostro o cuero cabelludo y por consiguiente poseen un campo de aplicación relativamente limitado;

• agentes antiinflamatorios basados en diclofenaco (Solaraze®) , adecuado para situaciones menos graves;

• 5-fluorouracilo tópico (Efudex® pomada) ; como en el caso de retinoides e inmunomoduladores, los efectos secundarios son bastante graves, en cuanto a acción local (enrojecimiento, picor, formación de ampollas, exfoliación, dermatitis por contacto) como sistémica. De hecho, el 5-fluorouracilo se absorbe regularmente y, entre otras cosas, puede producir alteraciones del esperma y leucocitosis. Su uso está, por lo tanto, limitado a situaciones de alto riesgo.

Existe por tanto una gran necesidad de un tratamiento farmacológico tópico que sea activo contra las diversas formas de queratosis actínica, que tenga una toxicidad baja, que sea fácil de administrar y que posea efectos secundarios locales y/o sistémicos limitados.

Un objetivo de la presente invención es por tanto encontrar composiciones farmacéuticas que superen los inconvenientes mencionados anteriormente, que estén presentes en las composiciones farmacéuticas descritas y que se usen en el estado de la técnica para el tratamiento farmacológico tópico de diversas formas de queratosis actínica y, más generalmente, otros tipos de enfermedades hiperproliferativas de la piel.

La presente invención satisface esta necesidad gracias a composiciones farmacéuticas basadas en un conjugado entre el ácido hialurónico (un derivado del mismo) y fármacos antitumorales de acuerdo con las reivindicaciones.

El Solicitante ha descubierto de manera sorprendente que el uso de estas composiciones farmacéuticas se caracteriza por una alta eficacia, seguridad y baja toxicidad en el tratamiento tópico de la patología precancerosa descrita, es decir, en la queratosis actínica y también en el tratamiento de otros tipos de enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como soriasis, o en el tratamiento in situ de formas tumorales, tales como carcinoma celular escamoso.

Un objeto de la presente invención se refiere por lo tanto al uso de un conjugado entre el ácido hialurónico o un derivado del mismo y fármacos antitumorales de acuerdo con las reivindicaciones para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento tópico de la queratosis actínica.

La composición farmacéutica se basa en un conjugado entre el ácido hialurónico o un derivado del mismo y un fármaco antitumoral seleccionado entre paclitaxel o 5-fluorouracilo, más preferentemente el fármaco antitumoral es paclitaxel.

Incluso más preferentemente, el conjugado AH-paclitaxel corresponde al éster conjugado AH-paclitaxel que tiene un grado de sustitución igual al 20% p/p.

El conjugado AH-5-fluorouracilo corresponde preferentemente al éster conjugado que tiene un grado de sustitución igual al 15% p/p.

Los conjugados entre el ácido hialurónico o un derivado del mismo y paclitaxel son ya conocidos en el estado de la técnica (solicitud de patente EP 1560854) y han demostrado ser eficaces en el tratamiento sistémico de numerosas formas tumorales.

La conjugación AH-5-fluorouracilo se describe en la solicitud de patente WO2007/14784, a la que se hace referencia en el presente documento para cada característica relacionada con la síntesis química del compuesto y sus características. Como se ha especificado anteriormente, el uso del 5-fluorouracilo en la queratosis actínica descrito en el estado de la técnica está muy limitado por efectos secundarios significativos. La unión con el AH hace que el principio activo sea mucho menos tóxico después de la administración tópica, ya que solo permite su permanencia a nivel de la lesión a tratar, impidiendo su acumulación sistémica.

Una ventaja fundamental de las composiciones farmacéuticas usadas de acuerdo con la presente invención es que estas permanecen en el lugar de la aplicación y se liberan progresivamente, sin absorción sistémica.

Una ventaja adicional de las composiciones farmacéuticas usadas de acuerdo con la presente invención es que los fuertes efectos secundarios de los principios activos adoptados se reducen drásticamente. También permiten minimizar los efectos de irritación y exfoliación que normalmente surgen en el tratamiento de las patologías descritas.

Descripción detallada de la invención La presente invención describe y reivindica el uso de conjugados entre el ácido hialurónico, o un derivado del mismo, y un fármaco antitumoral, activo sobre la proliferación celular, siendo dicho fármaco paclitaxel o 5fluorouracilo, incluso más preferentemente paclitaxel, en la preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia tópica de la queratosis actínica.

Como ya se ha mencionado, los conjugados AH-paclitaxel se conocen en el estado de la técnica; en el documento EP 1560854 se describe su preparación y uso sistémico en diversos tipos de neoplasias.

Los conjugados AH-paclitaxel son molécula obtenidas a partir de la conjugación, es decir, creación de un enlace químico de tipo éster o amida, entre el ácido hialurónico, o un derivado del mismo, y paclitaxel.

El enlace puede ser directo, cuando el AH y el fármaco están directamente unidos entre sí, o indirecto, cuando el enlace se produce a través de un “espaciador” que actúa como un puente molecular. Normalmente, como espaciadores, se usan cadenas alifáticas de diversas longitudes, que, entre otras, pueden ser cadenas bromobutíricas o bromo-propiónicas. La conjugación modifica las propiedades farmacocinéticas del paclitaxel, haciéndole más estable e hidrosoluble; la posibilidad de funcionar con vehículos acuosos hace que el uso, en las diversas formulaciones de solubilizantes oleaginosos, tales como Cremofor, sea ineficaz, y esto reduce drásticamente la formación de efectos no deseados asociados con la toxicidad de estas sustancias.

En lo que concierne al conjugado AH-5-fluorouracilo, su preparación y características se describen en el documento WO2007/14784; también en este caso, el principio farmacológico activo... [Seguir leyendo]

1. Uso de un conjugado entre el ácido hialurónico, o un derivado del mismo, y fármacos antitumorales seleccionados de paclitaxel o 5-fluorouracilo, en el que el derivado del ácido hialurónico se selecciona de sales con bases orgánicas y/o inorgánicas, ésteres del ácido hialurónico con alcoholes de la serie alifática, aralifática, cicloalifática, 5 aromática, cíclica y heterocíclica, amidas del ácido hialurónico con aminas de la serie alifática, aralifática, cicloalifática, aromática, cíclica y heterocíclica, derivados O-sulfatados, ésteres internos del ácido hialurónico con un porcentaje de esterificación no mayor del 20%, desacetilados del ácido hialurónico, percarboxilatos del ácido hialurónico obtenidos por la oxidación de grupos hidroxilo primarios de la fracción N-acetilglucosamina con un grado de percarboxilación que varía del 0, 1 al 100%, para la preparación de una composición farmacéutica para el

tratamiento tópico de la queratosis actínica.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco antitumoral es paclitaxel.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica es en forma de crema, hidrogel, pomada o en forma de tiritas o películas medicinales que contienen el conjugado.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado entre el AH, o un derivado del 15 mismo, y el fármaco antitumoral varía del 0, 05 al 10% en peso, con respecto al peso total de la composición.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado entre el AH, o un derivado del mismo, y el fármaco antitumoral varía del 0, 2 al 5% en peso, con respecto al peso total de la composición.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el conjugado AH-paclitaxel corresponde al éster conjugado con un grado de sustitución igual al 20% p/p.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el conjugado AH-5-fluorouracilo corresponde al éster conjugado con un grado de sustitución igual al 15% p/p.