Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación.

Composición inmunógena que comprende un compuesto SMIP y un antígeno,

en la que el compuesto SMIP es un compuesto de benzazol de fórmula (XXI):

o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que,

A está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S -, -NH- y -NR8-;

W está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -NH- y -NR8-;

R7 está seleccionado del grupo que consiste en carbociclilo, carbociclilcarbociclilo no condensado, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilheteroarilo condensado sustituido, arilheteroarilo condensado no sustituido, arilarilo no condensado sustituido y arilarilo no condensado no sustituido;

R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y,

R8 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido.

Uso de compuestos organicos para la inmunopotenciación.

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere en general a compuestos capaces de estimular o modular una respuesta inmunitaria en un sujeto. Mas concretamente, la invención se refiere a combinaciones novedosas de antigenos con moleculas pequefas para utilizarse en vacunoterapias. Los compuestos en una forma de realización pueden utilizarse como adyuvantes para vacunas profilacticas y terapeuticas para enfermedades infecciosas y el cancer. En otra forma de realización pueden utilizarse como agentes inmunoterapeuticos contra el cancer, enfermedades infecciosas y/o alergia/asma ya sea en solitario o en combinación con las terapias existentes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La respuesta inmunitaria a determinados antigenos que son por lo demas debilmente antigenicos puede potenciarse mediante el uso de adyuvantes de vacuna. Tales adyuvantes potencian la respuesta inmunitaria contra antigenos especificos y son por lo tanto un tema de gran interes y estudio en la comunidad medica. La investigación ha permitido el desarrollo de vacunas que poseen epitopos antigenicos que antes eran imposibles de producir. Por ejemplo, los candidatos a vacuna actualmente disponibles incluyen peptidos sinteticos que imitan antigenos estreptoc6cicos, gonoc6cicos y de la malaria. Sin embargo, estos antigenos purificados son generalmente antigenos debiles que requieren adyuvantes con el fin de suscitar una inmunidad protectora. Sin embargo, los adyuvantes de vacuna convencionales poseen varios inconvenientes que limitan su eficacia y uso general. De nuevo, esto esta muy bien para las vacunas, pero no para otros usos. Las sustancias que estimulan las celulas inmunitarias in vitro presentan efectos inmunoestimuladores similares in vivo. Todos estos compuestos, tal como las citocinas recombinantes, productos de patógenos (por ejemplo, toxinas, lipidos, proteinas/peptidos, hidratos de carbono y acidos nucleicos) y otras moleculas inmunoestimuladoras de origen mamifero (por ejemplo, proteinas de choque termico, complemento, complejos inmunitarios y proteoglicanos) inducen una respuesta proinflamatoria medible tanto in vitro como in vivo. Históricamente, los adyuvantes clasicos han sido los adyuvantes completo o incompleto de Freund (es decir, sin micobacterias) . Edmund Coley describió el potencial de la toxina de Coley para la inmunoterapia contra el cancer. Tambien se han utilizado como adyuvantes otros materiales, tales como aceite mineral e hidróxido de aluminio, pero invariablemente tienen desventajas. Por ejemplo, se sabe que el aceite mineral irrita los tejidos y es potencialmente oncogenico. El alumbre, el unico adyuvante autorizado en los Estados Unidos, tambien induce granulomas en el sitio de inoculación y, ademas, no induce eficazmente la inmunidad mediada por celulas. Por otra parte, muchos de los adyuvantes disponibles en la actualidad tienen una utilidad limitada debido a que contienen componentes que no son metabolizables en los seres humanos. Ademas, la mayoria de los adyuvantes son dificiles de preparar al necesitar procedimientos que requieren mucho tiempo y el uso, en algunos casos, de equipos complicados y costosos para formular un sistema de vacuna y adyuvante. Se describen adyuvantes inmunitarios en "Current Status of Immunological Adjuvants", Ann. Rev. Immunol., 1986, 4, pags. 369-388 y en "Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Deliver y Systems" de Derek T O'Hagan y Nicholas M. Valiente. Veanse tambien las patentes de EE.UU. Nos 4.806.352, 5.026.543 y 5.026.546 para las descripciones de diversos adyuvantes de vacuna que aparecen en la literatura de patentes. En las patentes expedidas de EE.UU. Nos 4.547.511 y 4.738.971 se describen compuestos con la estructura general (a) :

para el tratamiento de trastornos sensibles a agentes que potencian la inmunidad mediada por celulas. Un componente esencial de la molecula como se describe en las patentes citadas es el sustituyente amida como se muestra en la estructura (a) . La invención no contemplaba combinaciones con antigenos.

En los documentos PCTWO98/55495 y PCTWO98/16247 se describen oligonucleótidos y polinucleótidos inmunoestimuladores. En la solicitud de patente de EE.UU. N° 2002/0164341 se describen adyuvantes que incluyen un dinucleótido CpG no metilado (CpG ODN) y un adyuvante de acido no nucleico. En la solicitud de patente de EE.UU. N° 2002/0197269 se describen composiciones que comprenden un antigeno, un CpG-ODN antigenico y un polimero policatiónico.

Ademas, en las patentes de EE.UU. expedidas Nos 4.689.338, 5.389.640, 5.268.376, 4.929.624, 5.266.575, 5.352.784, 5.494.916, 5.482.936, 5.346.905, 5.395.937, 5.238.944, 5.525.612, en el documento WO 99/29693 y en el documento de EE.UU. con N° de serie 09/361.544 se describen compuestos de estructura general (b) :

para su uso como "modificadores de la respuesta inmunitaria".

Se han realizado esfuerzos por encontrar nuevos moduladores inmunitarios para su uso como adyuvantes para vacunas e inmunoterapias que superen los inconvenientes y deficiencias de los moduladores inmunitarios convencionales. En concreto, seria sumamente deseable una formulación de adyuvante que indujese potentes respuestas inmunitarias humorales y mediadas por celulas contra una amplia gama de antigenos en los seres humanos y en los animales domesticos, pero que careciese de los efectos secundarios de los adyuvantes convencionales y otros moduladores inmunitarios. Esta necesidad podria satisfacerse mediante inmunopotenciadores de molecula pequefa (SMIP) debido a que la plataforma de molecula pequefa proporciona diversos compuestos para la manipulación selectiva de la respuesta inmunitaria, necesaria para aumentar el indice terapeutico de los moduladores inmunitarios.

Ademas, seria deseable proporcionar compuestos novedosos con diversas capacidades para modificar los niveles y/o perfiles de producción de citocinas en las celulas inmunitarias humanas. Los compuestos con disparidades estructurales induciran a menudo una respuesta deseada a traves de un mecanismo de acción diferente, o con mayor especificidad para una diana, tal como una celula dendritica, modulando la potencia y reduciendo los efectos secundarios cuando se administran a un paciente.

El efecto inmunosupresor de las sustancias citostaticas ha hecho que sean utiles en la terapia de enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis multiple, la psoriasis y determinadas enfermedades reumaticas. Incluso en este caso, su efecto beneficioso tiene que sopesarse frente a los graves efectos secundarios que exigen dosis demasiado bajas y/o la interrupción del tratamiento.

El objeto de la presente invención es proporcionar una combinación de sustancias activas que de como resultado un efecto citot6xico o citostatico significativamente mejorado en comparación con los citostaticos convencionales administrados en solitario, por ejemplo, vincristina, metotrexato, cisplatino, etc. De ese modo, pueden ofrecerse quimioterapias que combinen una mayor eficacia con una gran reducción de los efectos secundarios y de las dosis terapeuticas. Por lo tanto, se incrementa la eficacia terapeutica de los farmacos citostaticos conocidos. Ademas, determinadas lineas celulares que no son sensibles al tratamiento quimioterapeutico pueden volverse susceptibles a la quimioterapia al aplicar la combinación de sustancias activas.

Resultarian muy beneficiosos agentes terapeuticos que pudieran servir para aumentar las defensas naturales del hospedador contra las infecciones virales y bacterianas, o contra la inducción y evolución de tumores, con una citotoxicidad reducida. La presente invención proporciona tales agentes terapeuticos y proporciona adicionalmente otras ventajas relacionadas.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente invención proporciona composiciones inmun6genas novedosas, compuestos novedosos para su uso en la estimulación de una respuesta inmunitaria y compuestos novedosos para su uso en metodos de vacunación de un sujeto, administrando inmunopotenciadores de molecula pequefa en combinación con antigenos.

Los compuestos SMIP utilizados en los metodos y en las composiciones de la invención son económicos de producir y faciles de administrar. Tienen potencial para una mayor especificidad en comparación con los inmunoestimuladores existentes, proporcionando asi unos perfiles de seguridad y eficacia mejorados.

Como adyuvantes, los compuestos SMIP se combinan con numerosos antigenos y sistemas de transporte para formar un producto de vacuna final.

Como agentes inmunoterapeuticos, los compuestos SMIP segun se reivindican se utilizan en solitario o en combinación con otras terapias (por ejemplo, agentes antivirales, agentes antibacterianos, otros moduladores... [Seguir leyendo]

1. Composición inmun6gena que comprende un compuesto SMIP y un antigeno, en la que el compuesto SMIP es un compuesto de benzazol de fórmula (XXI) :

o un ester o sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en la que, A esta seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S -, -NH- y -NR8-; W esta seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -NH- y -NR8-; R7 esta seleccionado del grupo que consiste en carbociclilo, carbociclilcarbociclilo no condensado, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilheteroarilo condensado sustituido, arilheteroarilo condensado no sustituido, arilarilo no condensado sustituido y arilarilo no condensado no sustituido; R6 esta seleccionado del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y, R8 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido.

2. Composición inmun6gena segun la reivindicación 1, en la que el antigeno es un antigeno de subunidad relacionado con una enfermedad viral, por ejemplo, el adenovirus, el SIDA, la varicela, el citomegalovirus, el dengue, la leucemia felina, la peste aviar, la hepatitis A, la hepatitis B, la hepatitis C, el VHS-1, el VHS-2, la peste porcina clasica, la gripe A, la gripe B, la encefalitis japonesa, el sarampión, la parainfluenza, la rabia, el virus sincitial respiratorio, el rotavirus, la verruga y la fiebre amarilla.

3. Composición inmun6gena segun la reivindicación 1, en la que el antigeno es: una glicoproteina, una proteina recombinante o un peptido.

4. Composición inmun6gena segun la reivindicación 1, en la que el antigeno es un antigeno bacteriano.

5. Composición inmun6gena segun la reivindicación 1, en la que el antigeno es: un antigeno de virus vivos, un antigeno de bacterias vivas, un antigeno de virus inactivados, un antigeno derivado de tumor, un antigeno protozoario, un antigeno derivado de organismos, un antigeno fungico.

6. Composición inmun6gena segun la reivindicación 1, en la que el antigeno es: un antigeno proteico de N. meningitidis serogrupo B; una preparación de vesiculas de la membrana externa (OMV) de N. meningitidis serogrupo B; un antigeno sacarido de N. meningitidis serogrupo A, C, W135 y/o Y; un antigeno sacarido de Streptococcus pneumoniae; un antigeno de N. gonorrhoeae; un antigeno de Chlamydia pneumoniae; un antigeno de Chlamydia trachomatis; un antigeno del virus de la hepatitis A; un antigeno del virus de la hepatitis B; un antigeno del virus de la hepatitis C; un antigeno de Bordetella pertussis; un antigeno de la difteria; un antigeno del tetanos; un antigeno proteico de Helicobacter pylori; un antigeno sacarido de Haemophilus influenzae B, un antigeno de Porphyromonas gingivalis; antigeno (s) de la polio; antigeno (s) de la rabia; antigenos del sarampión, de la rubeola y/o de las paperas; antigeno (s) de la gripe; un antigeno de Moraxella catarrhalis; un antigeno de Streptococcus agalactiae; un antigeno de Streptococcus pyogenes; o un antigeno de Staphylococcus aureus.

7. Composición inmun6gena segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un adyuvante.

8. Composición inmun6gena segun la reivindicación 7, en la que el adyuvante es una emulsión de aceite en agua o una sal de aluminio.

9. Compuesto de fórmula XXI:

para su uso en la estimulación de una respuesta inmunitaria en un sujeto, en el que dicho uso comprende administrar dicho compuesto a dicho sujeto, en el que, A esta seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH-y -NR8-; W esta seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -NH- y -NR8-; R7 esta seleccionado del grupo que consiste en carbociclilo, carbociclilcarbociclilo no condensado, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilheteroarilo condensado sustituido, arilheteroarilo condensado no sustituido, arilarilo no condensado sustituido y arilarilo no condensado no sustituido; R6 esta seleccionado del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y, R8 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido;

o un ester o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

10. Composición segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o compuesto para su uso segun la reivindicación 9, en el que A es -O-.

11. Composición o compuesto para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es piridina sustituida o no sustituida.

12. Composición o compuesto para su uso segun la reivindicación 11, en el que dicha piridina esta sustituida por una carboxamida.

13. Composición o compuesto para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de benzazol esta seleccionado del grupo que consiste en:

N-metil-4-[ (2-{[2- (1-metiletil) fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il) oxi]piridina-2-carboxamida; N-metil-4-{[1-metil-2- ({3-[ (trimetilsilil) etinil]fenil}amino) -1H-bencimidazol-5-il]oxi}piridina-2-carboxamida; N-metil-4-[ (1-metil-2-{[2- (fenilcarbonil) fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il) oxi]piridina-2-carboxamida; 4- ({2-[ (4-butilfenil) amino]-1, 3-benzotiazol-5-il}oxi) -N-metilpiridina-2-carboxamida; N-metil-4- (1-metil-2-[ (6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il) amino]-1H-bencimidazol-5-il}oxi) piridina-2-carboxamida; 4- ({2-[1, 1'-bi (ciclohexil) -2-ilamino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi) -N-metilpiridina-2-carboxamida; 4- ({2-[ (4-clorofenil) amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi) -N-1, 3-tiazol-2-ilpiridina-2-carboxamida; 4-[ (1-metil-2-{[2- (metiloxi) fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il) oxi]-N-[-3- (metiloxi) propil]piridina-2carboxamida; y, 4- ({2-