Uso de agentes de enlace del receptor EDG en el cáncer.

Un agonista del receptor S1 P, que es un compuesto de fórmula IX

en donde

R1f es un halógeno,

trihalometilo, hidroxi, alquilo inferior que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, aralquilo,alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometiloxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, aralquiloxi sustituido ono sustituido, piridilmetiloxi, cinnamiloxi, naftilmetiloxi, fenoximetil, hidroximetilo, hidroxietilo, alquiltio inferior quetiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo inferiorque tiene de 1 a 4 átomos de carbono, benziltio, acetilo, nitro o ciano;

R2f es un hidrógeno, halógeno, trihalometilo, alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo inferior quetiene de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benziloxi;

R3f es un hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, benziloxi,alquilo inferior que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo o alcoximetilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos decarbono;

Xf es O o S; y

nf es un número entero de 1 a 4,

o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

para utilizar en un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis oasociado con la angiogénesis desregulada, donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que consiste decáncer, angiogénesis miocardíaca, cicatrización de heridas y disfunción vascular en la diabetes o vasculopatía.

Uso de agentes de enlace del receptor EDG en el cáncer.

La presente invención se refiere al uso de un agonista del receptor esfingosina-1-fosfato (S1P) , particularmente en el tratamiento del cáncer.

Los agonistas del receptor S1P son agentes acelerantes de recirculación de linfocitos (LH) que provocan una linfopenia que resultan de una redistribución, preferiblemente reversible, de linfocitos de la circulación al tejido linfático secundario, sin provocar una inmunosupresión generalizada. Las células naïve son secuestradas; las células T CD8 y CD4 y las células B de la sangre se estimulan para migrar a los nódulos linfáticos (NL) y parches de Peyer (PP) , y de este modo por ejemplo, se inhibe la infiltración de células en órganos trasplantados.

Los agonistas del receptor S1P, por lo general son análogos de la esfingosina, tales como los derivados 2aminopropano-1, 3-diol 2-sustituido o 2-aminopropanol, por ejemplo un compuesto que comprende un grupo de fórmula X

en donde Z es H; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; fenilo; fenilo sustituido por un OH; alquilo C1-6 sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo C3-8, fenilo y fenilo sustituido por OH; o CH2-R4z en donde R4z es OH, aciloxi o un residuo de fórmula (a)

en donde Z1 es un enlace directo u O, preferiblemente O; cada uno de R5z y R6z, independientemente, es H, o alquilo 20 C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno;

R1z es OH, aciloxi o un residuo de fórmula (a) ; y cada uno de R2z y R3z, independientemente, es H, alquilo C1-4 o acilo. El grupo de fórmula X es un grupo funcional unido como un grupo terminal a una fracción que puede ser hidrofílica o lipofílica y comprende uno o más residuos alifáticos, alicíclicos, aromáticos y/o heterocíclicos, en la medida que la molécula resultante en donde al menos uno de Z y R1z es o comprende un residuo de fórmula (a) , las señales como un agonista en una más del receptor esfingosina-1-fosfato.

Los agonistas del receptor S1P son compuestos cuya señal como agonistas en uno o más receptores de la esfingosina-1 fosfato, por ejemplo S1P1 a S1P8. El agonista que se une a un receptor S1P por ejemplo, puede resultar en la disociación de las proteínas G heterotriméricas intracelulares en Ga-GTP y G1y-GTP, y/o aumentar la fosforilación del receptor ocupado por el agonista y la activación de quinasas/rutas de señalización en dirección 3’.

La afinidad de enlace de los agonistas del receptor S1P se puede medir como se describe en el párrafo I, a continuación.

Ejemplos de agonistas del receptor S1P apropiados son, por ejemplo los siguientes (siendo solo los compuestos de fórmula IX parte de la invención) :

-Los compuestos como se revelan en EP627406A1, por ejemplo un compuesto de fórmula I en donde R1 es una cadena de carbono (C12-22) lineal o ramificado

- que puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, NR6, en donde R6 es H, alquilo, aralquilo, acilo o alcoxicarbonilo, y carbonilo, y/o -que puede tener como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio,

acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o R1 es

- un fenilalquilo en donde el alquilo es una cadena de carbono (C6-20) lineal o ramificada; o -un fenilalquilo en donde el alquilo es una cadena de carbono (C1-30) lineal o ramificada, en donde dicho fenilalquilo es sustituido por

- una cadena de carbono (C6-20) lineal o ramificada opcionalmente sustituida por un halógeno, -una cadena alcoxi (C6-20) lineal o ramificada opcionalmente sustituida por un halógeno, -un alqueniloxi (C6-20) lineal o ramificado, -fenilalcoxi, halofenilalcoxi, fenilalcoxialquilo, fenoxialcoxi o fenoxialquilo, -cicloalquilalquilo sustituido por un alquilo C6-20, -heteroarilalquilo sustituido por un alquilo C6-20, -alquilo C6-20 hetericíclico o -alquilo hetericíclico sustituido por un alquilo C2-20, y en donde la fracción alquilo puede tener

-en la cadena carbono, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un enlace doble, un enlace triple, O, S, sulfinilo, sulfonilo, o NR6, en donde R6 es como se define anteriormente, y

-como un sustituyente alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxi, alquilcarbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de R2, R3, R4 y R5, independientemente, es H, alquilo C1-4 o acilo o una sal de este farmacéuticamente aceptable;

-Los compuestos como se revelan en EP 1002792A1, por ejemplo un compuesto de fórmula II en donde m es 1 a 9 y cada uno de R’2, R’3, R’4 y R’5, independientemente, es H, alquilo o acilo, o una sal de este farmacéuticamente aceptable;

-Los compuestos como se revelan en EP0778263 A1, por ejemplo un compuesto de fórmula III

en donde W es H; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; fenilo no sustituido o sustituido por un OH; R"4O (CH2) n;

o alquilo C1-6 sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo C3-8, fenilo y fenilo sustituido por un OH;

X es H o alquilo de cadena lineal sustituido o no sustituido que tiene un número p de átomos de carbono o alcoxi de cadena lineal no sustituido o sustituido que tiene un número (p-1) de átomos de carbono, por ejemplo sustituido por 10 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, aciloxi, amino, alquilamino C1-6, acilamino, oxo, haloalquilo C1-6, halógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, acilo, aciloxi, amino, alquilamino C1-6, acilamino, haloalquilo C1-6 y halógeno; Y es H, alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, acilo, aciloxi, amino, alquilamino C1-6, acilamino, haloalquilo C1-6 o halógeno, Z2 es un enlace sencillo o un alquileno de cadena lineal que tiene un número o átomos de carbono de q,

cada uno de p y q, independientemente, es un número entero de 1 a 20, con la condición de 6 º p + q º 23, m’ es 1, 2 o 3, n es 2 o 3, cada uno de R"1, R"2, R"3 y R"4, independientemente, es H, alquilo C1-4 o acilo, o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

-Los compuestos como se revela en WO02/18395, por ejemplo un compuesto de fórmula IVa o IVb

en donde Xa es O, S, NR1s o un grupo - (CH2) na-, grupo que es no sustituido o sustituido por 1 a 4 halógenos; na es 1

o 2, R1s es H o alquilo (C1-4) , alquilo que es no sustituido o sustituido por un halógeno; R1a es H, OH, alquilo (C1-4) u O-alquilo (C1-4) en donde el alquilo es no sustituido o sustituido por 1 a 3 halógenos; R1b es H, OH o alquilo (C1-4) , en donde el alquilo es no sustituido o sustituido por un halógeno; cada R2a independientemente se selecciona de H o alquilo (C1-4) , alquilo que es no sustituido o sustituido por un halógeno; R3a es H, OH, halógeno u Oalquilo (C1-4) en donde alquilo es no sustituido o sustituido por un halógeno; y R3b es H, OH, halógeno, alquilo (C1-4) en donde alquilo es no sustituido o sustituido por un hidroxi, u Oalquilo (C1-4) en donde alquilo es no sustituido o sustituido por un halógeno; Ya es -CH2-, -C (O) -, -CH (OH) -, -C (=NOH) -, O o S, y R4a es alquilo (C4-14) o alquenilo (C4-14) ;

o una sal o hidrato de este farmacéuticamente aceptable;

-Los compuestos como se revela en WO 02/076995, por ejemplo un compuesto de fórmula V

en donde mc es 1, 2 o 3; Xc es O o un enlace directo; R1c es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un OH, acilo, halógeno, cicloalquilo C3-10, fenilo o hidroxi-fenileno;

alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; o fenilo opcionalmente sustituido por un OH; R2c es

en donde R5c es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y R6c es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por un halógeno;

cada uno de R3c y R4c, independientemente, es H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por un halógeno, o acilo, y

Rc es alquilo C13-20 que opcionalmente puede tener en la cadena un átomo de oxígeno y que opcionalmente puede ser sustituido por un nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi; o un residuo de fórmula (a)

en donde R7c es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y R8c es alcanoil C1-20 sustituido, fenilalquilo C1-14 en donde el alquilo C114 es opcionalmente sustituido por un halógeno u OH, cicloalquilalcoxi C1-14 o fenilalcoxi C1-14 en donde el anillo cicloalquilo o fenilo es opcionalmente sustituido... [Seguir leyendo]

1. Un agonista del receptor S1 P, que es un compuesto de fórmula IX

en donde R1f es un halógeno, trihalometilo, hidroxi, alquilo inferior que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, aralquilo, alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometiloxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, aralquiloxi sustituido o no sustituido, piridilmetiloxi, cinnamiloxi, naftilmetiloxi, fenoximetil, hidroximetilo, hidroxietilo, alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, benziltio, acetilo, nitro o ciano;

R2f es un hidrógeno, halógeno, trihalometilo, alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo inferior que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benziloxi;

R3f es un hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, benziloxi, alquilo inferior que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo o alcoximetilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;

Xf es O o S; y

nf es un número entero de 1 a 4,

o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

para utilizar en un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis o asociado con la angiogénesis desregulada, donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que consiste de cáncer, angiogénesis miocardíaca, cicatrización de heridas y disfunción vascular en la diabetes o vasculopatía.

2. Un agonista del receptor S1P para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, para prevenir o tratar tumores sólidos.

3. Un agonista del receptor S1P para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, para inhibir el crecimiento de tumores sólidos o tratar la invasividad de los tumores sólidos o síntomas asociados con dicho crecimiento del tumor.

4. Un agonista del receptor S1P de la fórmula IX, como se define en la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para utilizar en un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas mediante un proceso de neo-angiogénesis o asociado con la angiogénesis desregulada, donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que consiste de cáncer, angiogénesis miocardíaca, cicatrización de heridas, disfunción vascular en la diabetes o vasculopatía, trastornos linfoproliferativo y mieloproliferativo, en donde el agonista del

receptor S1 P se administra concomitantemente o en secuencia con un agente quimioterapéutico.

5. Un agonista del receptor S1P para utilizar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona de i. un inhibidor de aromatasa,

ii. un antiestrógeno, un anti-andrógeno o un agonista de la gonadorelina,

iii. un inhibidor de la topoisomerasa I o un inhibidor de la topoisomerasa II,

iv. un agente activo del microtúbulo, un agente alquilante, un antimetabolito antineoplásico o un compuesto de platino,

v. un compuesto de direccionamiento/disminución de la actividad de la proteína o lípido quinasa o una actividad de proteína o lípido fosfatasa, otro compuesto anti-angiogénico o un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular,

vi. un receptor de la bradiquinina 1 o un antagonista de la angiotensina II,

vii. un inhibidor de la ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de la histona desacetilasa, un inhibidor de la heparanasa, un modificador de la respuesta biológica, un inhibidor de la ubiquitinación, o un inhibidor que bloquea las rutas anti-apoptóticas,

viii. un inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras,

ix. un inhibidor de la telomerasa,

x. un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz, un inhibidor de la metionina aminopeptidasa, o un inhibidor del proteosoma, y/o

xi) un inhibidor de mTOR.

6. Un agonista del receptor S1P para utilizar de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, para prevenir o tratar tumores de sistema linfático o sanguíneo o cáncer mieloide.

7. Un agonista del receptor S1P para utilizar de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar un cáncer linfático o mieloide, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona de busulfan, citarabina, 6-tioguanina, fludarabina, hidroxiurea, procarbazina, bleomicina y metotrexato.

8. Un agonista del receptor S1P para utilizar de acuerdo con la reivindicación 4, en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar un cáncer linfático, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona de daunorubicina e imatinib.

9. Un agonista del receptor S1P para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista del receptor S1P se administra de manera intermitente.

10. Un agonista del receptor S1P como se define en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la inhibición del proceso de neo-angiogénesis, donde dichas enfermedades se seleccionan del grupo que consiste de cáncer, angiogénesis miocardíaca, cicatrización de heridas y disfunción vascular en la diabetes o vasculopatía.

11. Un agonista del receptor S1P para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista del receptor S1P es el 2-amino-2-[4- (benziloxifeniltio) -2- clorofenil]propil-1, 3-propano-diol o el 2amino-2-[4- (3-benziloxifenoxi) - 2-clorofenil]propil-1, 3-propano-diol, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.