Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma.
Un proceso para la preparación del compuesto 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida de la Fórmula (I):
**Fórmula**
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que comprende las siguientes etapas: a) reacción de un 1-amino-1-hidroximetilciclopropano protegido en el grupo amino de la Fórmula (VI): **Fórmula**
en donde R y R' tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo amino primario protegido, con 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona de la Fórmula (VII): **Fórmula**
en las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para dar un compuesto de la Fórmula (VIII): **Fórmula**
en donde R y R' son como se definieron anteriormente;
b) nitración de un compuesto de la Fórmula (VIII) para dar un compuesto de la Fórmula (IX): **Fórmula**
en donde R y R' son como se definieron anteriormente;
c) reacción de un compuesto de la Fórmula (IX) con un compuesto de la Fórmula (XV): **Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/001519.
Solicitante: EOS Ethical Oncology Science S.p.A., en forma abreviada EOS S.p.A.
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: Via Monte di Pietà 1/A 20121 Milano ITALIA.
Inventor/es: LIVI, VALERIA, SPINELLI, SILVANO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C271/24 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carbamato unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros.
- C07D215/22 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › unidos en posición 2 ó 4.
PDF original: ES-2431618_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Un proceso para la preparación de 6- (7- ( (1-aminociclopropil) metoxi) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -N-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma Campo de la invención La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de 6- (7- ( (1-aminociclopropil) metoxi) -6metoxiquinolin-4-iloxi) -N-metil-1-naftamida de la Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de esta. Un 10 objeto adicional de la invención son los productos intermedios nuevos útiles para la preparación del Compuesto (I) .
Antecedentes tecnológicos WO 2008/112408 A1 y US 2008/0227812 A1 describen inhibidores de angiogénesis con estructura de quinoleína, útiles 15 para el tratamiento de neoplasias.
Uno de los productos descritos es 6- (7- ( (1-aminociclopropil) metoxi) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -N-metil-1-naftamida de la Fórmula (I) , descrito en el Ejemplo 3 de las solicitudes de patentes mencionadas anteriormente.
De acuerdo con dichos documentos, el Compuesto (I) se prepara al eliminar el grupo protector benciloxicarbonil del compuesto bencil 1- ( (6-metoxi-4- (5- (metilcarbamoil) -naftalen-2-iloxi) quinolin-7-iloxi) metil) ciclopropil carbamato (II) :
en medio ácido o por hidrogenólisis, para dar el Compuesto (I) .
El Compuesto (II) se obtiene en una serie de etapas con diferentes procesos en los que la porción 1-amino-130 ciclopropilmetilo protegida con benciloxicarbonil se introduce sometiendo la acil azida obtenida del ácido 1- ( (6-metoxi-4 (5- (metilcarbamoil) naftalen-2-iloxi) quinolin-7-iloxi) metil) ciclopropanocarboxílico de la Fórmula (III) :
a transposición de Curtius, en presencia de alcohol bencílico,
o por alquilación de 6- (7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-iloxi) -N-metil-1-naftamida de la Fórmula (IV) :
con 1-benciloxicarbonilamino-1-metilsulfoniloximetilciclopropano de la Fórmula (V) :
Las aplicaciones anteriormente mencionadas no proporcionan rendimientos con relación a la preparación del 10 Compuesto (II) por las dos reacciones anteriormente mencionadas, y la conversión del Compuesto (II) a (I) .
El Compuesto (III) se prepara por un proceso en el cual la porción 1-carboxi-1-ciclopropilmetil se introduce en 4-hidroxi3-metoxiacetofenona en forma del etil éster, seguido por la formación del anillo de 4-hidroxiquinolina y, finalmente, por la introducción del fragmento 1-naftilcarboxiamido.
Es bien conocido que las reacciones que requieren el uso de azidas, tales como la formación de acil azidas, o la transposición de Curtius de las últimas, son potencialmente peligrosas ya que implican riesgo de explosiones, por lo tanto no son adecuadas para usar en preparaciones a gran escala.
Los métodos de síntesis reportados en WO 2008/112408 y US 2008/0227812 incluyen, entre otros, un esquema de síntesis general en el cual la porción cicloalquil-alquil de los productos se introduce por reacción entre un cicloalquilalquil mesilato y un hidroxi o amino acetofenona, seguido por nitración para dar una nitroacetofenona, reducción del grupo nitro a grupo amino, formación del anillo de 4-hidroxiquinolina y tratamiento final del último hasta los productos finales. Las aplicaciones anteriormente mencionadas no proporcionan ejemplos del uso de este proceso para el
Compuesto (I) o los otros productos descritos.
Descripción de la invención La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación del Compuesto (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de este con altos rendimientos y pureza. Los procesos tienen varias ventajas sobre los descritos anteriormente, particularmente evitan las etapas de formación de la acil azida correspondiente al producto (III) y su transposición de Curtius para dar el producto (II) . Además, la invención proporciona productos intermedios nuevos útiles para la preparación del Compuesto (I) .
Un aspecto de la invención es un proceso para la preparación del compuesto 6- (7- ( (1-aminociclopropil) metoxi) -6metoxiquinolin-4-iloxi) -N-metil-1-naftamida de la Fórmula (I) :
o una sal farmacéuticamente aceptable del este,
que comprende las siguientes etapas: a) reacción de un 1-amino-1-hidroximetilciclopropano amino-protegido de la Fórmula (VI) :
en la cual R y R' tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos son un grupo amino primario protegido, con 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona de la Fórmula (VII) :
bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para dar un compuesto de la Fórmula (VIII) :
en la cual R y R' son como se definieron anteriormente; b) nitración de un compuesto de la Fórmula (VIII) para dar un compuesto de la Fórmula (IX) :
en la cual R y R' son como se definieron anteriormente; c) reacción de un compuesto de la Fórmula (IX) con un compuesto de la Fórmula (XV) :
HC (OR1) 2N (Me) 2 (XV)
en la cual R1 es un C1-C6 alquilo lineal o ramificado o un C3-C6-cicloalquilo, para dar un compuesto de la 30 Fórmula (X) :
en la cual R y R' son como se definieron anteriormente y la línea significa que el enlace doble del grupo beta-enaminocetona puede estar en configuración cis o trans;
d) reducción del grupo nitro de un compuesto de la Fórmula (X) y ciclización concomitante para dar un compuesto de la Fórmula (XI) que puede estar en equilibrio con su forma tautomérica (XIa) :
en la cual R y R' son como se definieron anteriormente; e) conversión de un compuesto de la Fórmula (XI) o (XIa) a un compuesto de la Fórmula (XII) :
en la cual X se selecciona de Cl, Br o I y R y R' son como se definieron anteriormente; f) reacción de un compuesto de la Fórmula (XII) con 6-hidroxi-N-metil-1-naftamida de la Fórmula (XIII) :
para dar un compuesto de la Fórmula (XIV) :
en la cual R y R' son como se definieron anteriormente;
g) desprotección del grupo amino primario protegido del compuesto de la Fórmula (XIV) para dar el compuesto de la Fórmula (I) ;
h) conversión opcional del Compuesto (I) a una sal farmacéuticamente aceptable de este a través de métodos conocidos.
La función de la amina primaria presente en los compuestos (VI) y (VIII) - (XII) puede ser protegida usando cualquier
grupo protector conocido y compatible con las condiciones de reacción a las que se someten los compuestos anteriormente mencionados. Los ejemplos de grupos protectores que pueden usarse ventajosamente son aquellos para los que en los compuestos (VI) y (VIII) - (XII) R' es hidrógeno y R se selecciona del grupo que consiste de: bencilo opcionalmente sustituido en el anillo aromático con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometil; C1-C3 acil o C7-C11 aroil tal como acetil y benzoil; C1-C3 sulfonil o C6-C10 arilsulfonil tal
como trifluorometanosulfonil, bencenosulfonil, p-toluenosulfonil; C1-C4 alcoxicarbonil tal como metoxicarbonil, etoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, aliloxicarbonil; benciloxicarbonil opcionalmente sustituido en el anillo aromático con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometil, tal como benciloxicarbonil; o R' es un derivado de tri (C1-C3 alquil) silil y R es C1-C4 alcoxicarbonil o benciloxicarbonil opcionalmente sustituido en el anillo aromático con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometil, para formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un carbamato N-sililado tal como terc-butil N-trimetilsilil carbamato (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 191) ; o R' y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ftalimido.
Los Compuestos (VI) se conocen o pueden prepararse con métodos conocidos. Algunos compuestos, por ejemplo el compuesto de la Fórmula (VI) en la cual R es benciloxicarbonil, están además comercialmente disponinbles (China Gateway) .
La reacción entre un Compuesto (VI) y 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona (VII) para dar un Compuesto (VIII) tiene lugar bajo las condiciones usadas comúnmente para la reacción de Mitsunobu, una reacción bien conocida (Synthesis 1981, 1-28; Org. React. 1992, 42, 335-656) que puede usarse para la preparación de alquil aril éteres en condiciones suaves. Los compuestos (VIII) pueden prepararse usando cualquier reactivo usado comúnmente en la reacción de Mitsunobu entre un fenol y un alcohol. La preparación de compuestos (VIII) se realiza usualmente usando una cantidad equimolar o un ligero exceso molar de una fosfina y un azodicarboxilato o una azodiamida que puede usarse en la reacción de Mitsunobu, con respecto a la 3-hidroxi-4-metoxiacetofenona y el Compuesto (VI) .
Los últimos se emplean generalmente en... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la preparación del compuesto 6- (7- ( (1-aminociclopropil) metoxi) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -Nmetil-1-naftamida de la Fórmula (I) :
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que comprende las siguientes etapas: a) reacción de un 1-amino-1-hidroximetilciclopropano protegido en el grupo amino de la Fórmula (VI) :
en donde R y R' tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo amino primario protegido, con 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona de la Fórmula (VII) :
en las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para dar un compuesto de la Fórmula (VIII) :
en donde R y R' son como se definieron anteriormente; b) nitración de un compuesto de la Fórmula (VIII) para dar un compuesto de la Fórmula (IX) :
en donde R y R' son como se definieron anteriormente; c) reacción de un compuesto de la Fórmula (IX) con un compuesto de la Fórmula (XV) :
HC (OR1) 2N (Me) 2 (XV)
en donde R1 es un C1-C6 alquilo lineal o ramificado o un C3-C6-cicloalquilo, para dar un compuesto de la Fórmula (X) :
en donde R y R' son como se definieron anteriormente y la línea significa que el enlace doble del grupo 10 beta-enaminocetona puede estar en configuración cis o trans;
d) reducción del grupo nitro de un compuesto de la Fórmula (X) y ciclización concomitante para dar un compuesto de la Fórmula (XI) que puede estar en equilibrio con su forma tautomérica (XIa) :
en donde R y R' son como se definieron anteriormente; e) conversión de un compuesto de la Fórmula (XI) o (XIa) a un compuesto de la Fórmula (XII) :
en donde X se selecciona de Cl, Br o I y R y R' son como se definieron anteriormente; f) reacción de un compuesto de la Fórmula (XII) con 6-hidroxi-N-metil-1-naftamida de la Fórmula (XIII) :
para dar un compuesto de la Fórmula (XIV) :
en donde R y R' son como se definieron anteriormente;
g) desprotección del grupo amino primario protegido de un compuesto de la Fórmula (XIV) para dar el compuesto de la Fórmula (I) ; h) conversión opcional del Compuesto (I) en una sal farmacéuticamente aceptable de este a través de métodos conocidos.
2. El proceso de la reivindicación 1 en donde R' es hidrógeno y R se selecciona del grupo que consiste de bencil opcionalmente sustituido en el anillo aromático con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometil; C1-C3 acil, C7-C11 aroil, C1-C3 alquilsulfonil, C6-C10 arilsulfonil, C1-C4 alcoxicarbonil, benciloxicarbonil opcionalmente sustituido en el anillo aromático con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometil.
3. El proceso de la reivindicación 2 en donde R se selecciona del grupo que consiste de bencil, acetil, benzoilo, trifluorometanosulfonil, bencenosulfonil, p-toluenosulfonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, aliloxicarbonil, benciloxicarbonil.
4. El proceso de la reivindicación 1 en donde R' es tri (C1-C3 alquil) silil y R es C1-C4 alcoxicarbonil o benciloxicarbonil opcionalmente sustituido en el anillo aromático con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometil.
6. El proceso de la reivindicación 1 en donde R y R' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo ftalimido.
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que comprende la reacción entre un compuesto de la Fórmula (VI) :
en donde R y R' tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo amino primario protegido, con un compuesto de la Fórmula (XVI) :
en donde X se selecciona de Cl, Br o I en las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para dar un compuesto de la Fórmula (XII) :
en donde X, R y R' son como se definieron anteriormente.
8. El proceso de la reivindicación 7 en donde en el compuesto de la Fórmula (VI) R' es hidrógeno y R se selecciona del grupo que consiste de bencil opcionalmente sustituido en el anillo aromático con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometil; C1-C3 acil, C7-C11 aroil, C1-C3 alquilsulfonil, C6-C10 arilsulfonil, C1-C4 alcoxicarbonil, benciloxicarbonil opcionalmente sustituido en el
anillo aromático con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometil.
9. El proceso de la reivindicación 8 en donde R se selecciona del grupo que consiste de bencil, acetil, benzoil,
trifluorometanosulfonil, bencenosulfonil, p-toluenosulfonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, 20 aliloxicarbonil, benciloxicarbonil.
10. El proceso de la reivindicación 7 en donde en el compuesto de la Fórmula (VI) R' es tri (C1-C3 alquil) silil y R es C1-C4 alcoxicarbonil o benciloxicarbonil opcionalmente sustituido en el anillo aromático con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometil.
11. El proceso de la reivindicación 10 en donde R es terc-butoxicarbonil.
12. El proceso de la reivindicación 7 en donde en el compuesto de la Fórmula (VI) , R y R' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo ftalimido.
13. El proceso de la reivindicación 7 en donde en el compuesto de la Fórmula (XVI) , X es cloro.
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