Agente farmacéutico que comprende un compuesto de quinolona.

Compuesto de quinolona representado por la fórmula (1) siguiente para la utilización en la terapia y/o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas,

enfermedades inducidas por una disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial:

o una sal del mismo, en el que:

R1 representa hidrógeno;

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; y

R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, indolilo, benzodioxolilo o benzotienilo, en el que el anillo aromático o heterocíclico representado por R3 puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en los sustituyentes (1) a (6) siguientes:

(1) alquilo C1-C6,

(2) alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,

(3) alcoxi C1-C6,

(4) alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno,

(5) fenilo que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, y

(6) halógeno,

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C8, o carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, benzoilamino o imidazolilo,

R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y

R7 representa cualquiera de los grupos (1) a (17) siguientes:

(1) alquilo C1-C6,

(2) alcoxi C1-C6,

(3) fenoxi,

(4) ciclo-alquiloxi C3-C8,

(5) halógeno,

(6) alquiltio C1-C6,

(7) amino que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8,

(8) carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,

(9) pirrolidinilo,

(10) azepanilo,

(11) morfolinilo,

(12) piperazinilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,

(13) imidazolilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,

(14) furilo,

(15) tienilo,

(16) benzotienilo, y

(17) pirrolidinilcarbonilo.

Agente farmacéutico que comprende un compuesto de quinolona.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por una disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por un deterioro de la función mitocondrial, comprendiendo el agente un compuesto de quinolona o una sal del mismo como principio activo.

Antecedentes de la técnica

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y crónica que generalmente se desarrolla a partir de la mediana edad. Entre los síntomas iniciales se incluyen temblores unilaterales en reposo, acinesia y rigidez. Los temblores, acinesia y rigidez se consideran los tres signos principales de la enfermedad de Parkinson y cada uno de ellos está causado por la muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado. La etiología de la enfermedad todavía no se conoce; sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que alteraciones del sistema generador de energía acompañadas de una fundón mitocondrial anormal de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales desencadenan el trastorno neurodegenerativo de la enfermedad. La disfundón mitocondrial se ha considerado posteriormente que causa estrés oxidativo y un fallo de la homeostasis del caldo, resultando de esta manera en neurodegeneración (NPL 1).

Los tratamientos de la enfermedad de Parkinson se clasifican en términos generales en control médico (medicación) y control quirúrgico (operación estereotáxica). De ellos, la medicación es una terapia establecida y se considera un tratamiento básico. En la medicación, se utiliza un agente terapéutico sintomático para compensar la función neuronal dopaminérgica nigroestriatal desnaturalizada por la enfermedad de Parkinson. La L-dopa muestra los efectos terapéuticos más notables. Se afirma que ningún agente supera la efectividad de la L-dopa. Actualmente se utiliza L-dopa conjuntamente con un inhibidor de la dopa descarboxilasa para bloquear el metabolismo de la misma en la periferia y se han obtenido los efectos clínicos deseados.

Sin embargo, el tratamiento de L-dopa presenta desventaja en el aspecto de que, tras varios años de uso, se produce una recurrencia de los trastornos del movimiento, tales como discinesia, y se pierde la sostenibilidad y estabilidad de los efectos del fármaco, resultando en fluctuaciones dentro de cada día. Además, los efectos secundarios, incluyendo problemas digestivos tales como náuseas y vómitos producidos por la liberación excesiva de dopamina; problemas en órganos circulatorios tales como hipotensión ortostática, taquicardia y arritmia, y manifestaciones neurológicas tales como alucinaciones, delirios y distracciones, han sido motivo de preocupación.

De esta manera, con el fin de reducir la dosis de la preparación de L-dopa y reducir de esta manera los efectos secundarios, se utilizan terapias multifármaco, en las que se utilizan en combinación agonistas de receptores de la dopamina, inhibidores enzimáticos del metabolismo de la dopamina, liberadores de dopamina, agentes anticolinérgicos centrales y similares. Aunque estos avances terapéuticos mejoran notablemente el pronóstico, todavía no existe una curación fundamental de la enfermedad de Parkinson y de otras enfermedades neurodegenerativas. La medicación debe tomarse durante el resto de la vida del paciente y de la monoterapia de L- dopa pueden resultar las desventajas anteriormente indicadas, es decir, una eficacia reducida durante la administración a largo plazo, efectos secundarios y la progresión incontrolada de la enfermedad. Además, resulta difícil esperar efectos drásticos, ni siquiera con la utilización de terapias multifármaco.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a diversas funciones cognitivas, causando principalmente alteraciones de la memoria. Patológicamente la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la degeneración de sinapsis o neuronas en el hipocampo y el córtex cerebral y la acumulación de dos tipos de fibrillas anormales, es decir, las placas seniles y los cambios en las neurofibrillas. Aunque la etiología de la enfermedad no se entiende por completo, la proteína (3 amiloide (A(3), que se deriva de la proteína precursora del amiloide (PPA) mediante diversos mecanismos, es conocido que desempeña un papel importante. Actualmente se utilizan inhibidores de la colinesterasa (tacrina, Aricept, rivastigmina y galantamina) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer para mejorar los síntomas, debido a que el sistema nervioso acetilcolinérgico en el cerebro participa en la función cognitiva, y se observan déficits marcados en el sistema acetilcolinérgico en la enfermedad de Alzheimer. Los antagonistas de receptores del N-metil-D-aspartato glutamato (memantina) también se utilizan debido a que la hiperexcitabilidad del mecanismo de neurotransmisión del glutamato se asocia a degeneración o alteración neuronal. Sin embargo, ni la monoterapia ni la terapia de combinación con estos fármacos ha producido suficientes efectos terapéuticos, ni son capaces de detener la progresión de la enfermedad. Además, se observan síntomas gastrointestinales, tales como náuseas y diarreas, como efectos secundarios de la colinesterasa.

Con respecto a los trastornos neurodegenerativos isquémicos inducidos por infartos cerebrales, tales como el infarto cerebral aterotrombótico, el infarto lagunar, el embolismo cerebral cardiogénico, etc., se está incrementando rápidamente la utilización de terapia trombolítica muy precoz utilizando el activador tisular del plasminógeno (APt).

Sin embargo, esta terapia adolece de muchos problemas, incluyendo una ventana temporal de tan sólo tres horas después de la aparición de la enfermedad, complicaciones hemorrágicas, etc.

En Japón, se utiliza un secuestrador de radicales libres, la edaravona, para la terapia de protección cerebral. Aunque la edaravona puede utilizarse concomitantemente con el APt, no se han obtenido suficientes resultados clínicos.

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, existe una fuerte necesidad de un agente farmacéutico con un nuevo mecanismo de acción, o un neuroprotector para prevenir la degeneración o alteración neural a partir de su etiología, tal como una función mltocondrial anormal, etc.

La LTP 1 da a conocer un compuesto de quinolona o una sal del mismo que resulta eficaz como agente anticáncer; sin embargo, la LTP 1 no enseña que el compuesto o una sal del mismo resulte eficaz como agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial.

Además, la LTP 2 da a conocer un compuesto de quinolona que resulta eficaz para prevenir la proliferación íntima; sin embargo, la LTP 2 no enseña que el compuesto resulte eficaz como agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial.

Lista de referencias

Literatura de patentes

LTP 1: WO 21/1267 LTP 2: WO 22/2274

Literatura no de patentes

LNP: Ann. N.Y. Acad. Sci. 991:111-119, 23.

Jin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(14):492-494, 13 de junio de 28, describen la síntesis de azaisoflavonas y examina sus actividades inhibidoras de la producción de NO en microglía activadas. Se cree que dicha actividad inhibidora es un mecanismo para la acción neuroprotectora.

El documento WO 98/17662 A1 se refiere a la utilización de un compuesto azaisoflavona de una fórmula específica, que presenta un grupo hidroxilo en la posición 5, en el tratamiento de determinadas enfermedades (en particular, enfermedades asociadas a la proliferación celular) y en la inhibición de las proteína quinasas.

El documento WO 28/1529 (A1) es un documento pospublicado según lo dispuesto en el artículo 54(3) EPC y describe un compuesto quinolona de una fórmula específica, que suprime la progresión de la disfunción neurológica mediante la inhibición de la progresión crónica de la enfermedad de Parkinson o la protección de las neuronas dopaminérgicas de la etiología de la enfermedad.

El documento WO 29/53799 es un documento pospublicado según lo dispuesto en el artículo 54(3) EPC y se refiere a compuestos de quinolona y de cinolinona para la utilización como moduladores de receptores canabinoides, en particular moduladores de receptores de canabinoide 1 (CB1) o canabinoide 2 (CB2). Se considera que los compuestos resultan útiles para tratar... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de quinolona representado por la fórmula (1) siguiente para la utilización en la terapia y/o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por una disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por el deterioro de la función mitocondrial:

o una sal del mismo, en el que:

Ri representa hidrógeno;

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; y

R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo, indolilo, benzodioxolilo o benzotienilo, en el que el anillo aromático o heterocíclico representado por R3 puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en los sustituyentes (1) a (6) siguientes:

(1) alquilo Ci-Ce,

(2) alquilo C1-C6 sustituido con halógeno,

(3) alcoxi Ci-Ce,

(4) alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno,

(5) fenilo que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo Ci-C6 y alcoxi Ci-Ce, y

(6) halógeno,

R4 representa hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquilo Ci-C6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquilo Ci-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C8, o carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo Ci-C6;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi Ci-C6, benzoilamino o imidazolilo,

R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6; y R7 representa cualquiera de los grupos (1) a (17) siguientes:

(1) alquilo Ci-C6,

(2) alcoxi Ci-C6,

(3) fenoxi,

(4) ciclo-alquiloxi C3-C8,

(5) halógeno,

(6) alquiltio C1-C6,

(7) amino que presenta opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo 1-C6, alcoxi Ci-C6-alqu¡lo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8,

(8) carbamoilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo C1-C6,

(9) pirrolidinilo,

(1) azepanilo,

(11) morfolinilo,

(12) piperazinilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo CrCe,

(13) imidazolilo que presenta opcionalmente uno o dos grupos alquilo CrCe,

(14) furilo,

(15) tienilo,

(16) benzotienilo, y

(17) pirrolidinilcarbonilo.

2. Compuesto de quinolona para su utilización según la reivindicación 1, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, parkinsonismo juvenil, degeneración nigroestriatal, parálisis supranuclear progresiva, acinesia pura, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad priónica, degeneración corticobasal, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, corea-acantocitosis, corea hereditario benigno, coreoatetosis

paroxística, temblor hereditario, mioclonía esencial, síndrome de Gilíes de la Tourette, síndrome de Rett, ballsmo degenerativo, distonía muscular deformante, atetosis, tortícolis espasmódica, síndrome de Meige, parálisis cerebral, enfermedad de Wllson, enfermedad de Segawa, síndrome de Hallervorden-Spatz, distrofia neuroaxonal, atrofia palidal, degeneración espinocerebelosa, atrofia cortical cerebral, atrofia cerebelosa de tipo Holmes, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia olivopontocerebelosa hereditaria, enfermedad de Joseph, atrofia dentato-rubro-pálido- luisiana, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, ataxia de Friedreich, síndrome de Roussy-Levy, síndrome de May-White, ataxia cerebelosa congénita, ataxia episódica hereditaria, ataxia-telangiectasia, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular progresiva espinal, atrofia muscular espinobulbar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, paraparesia espástica hereditaria, siringomielia, siringobulbia, malformación de Arnold-Chiari, síndrome de la persona rígida, síndrome de Klippel-Feil, síndrome de Fazio-Londe, mielopatía inferior, síndrome de Dandy-Walker, espina bífida, síndrome de Sjogren- Larsson, mielopatía por radiación, degeneración macular relacionada con la edad y apoplejía cerebral seleccionada de entre el grupo que consiste en infarto cerebral y hemorragia cerebral y/o disfunción o déficits neurológicos asociados.

3. Compuesto de quinolona para su utilización según la reivindicación 1, en el que la enfermedad inducida por una disfunción neurológica se selecciona de entre el grupo que consiste en lesión de la médula espinal, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía diabética, daño por radiación y una enfermedad desmielinizante seleccionada de entre el grupo que consiste en esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, mielitis transversa, leucoencefalopatía multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y síndrome de Guillain-Barre.

4. Compuesto de quinolona para su utilización según la reivindicación 1, en el que la enfermedad inducida por el deterioro de la función mitocondrial se selecciona de entre el grupo que consiste en síndrome de Pearson, diabetes, sordera, migraña maligna, enfermedad de Leber, MELAS, MERRF, síndrome de solapamiento de MERRF/MELAS, NARP, miopatía pura, cardiomiopatía mitocondrial, miopatía, demencia, ataxia gastrointestinal, anemia sideroblástica adquirida, pérdida de la audición inducida por aminoglucósidos, deficiencia de complejo III debida a variantes heredadas de citocromo b, lipomatosis simétrica múltiple, ataxia, mioclonía, retinopatía, MNGIE, enfermedad de ANT1, enfermedad de Twinkle, enfermedad de POLG, mioglobinuria recurrente, SANDO, ARCO, deficiencia de complejo I, deficiencia de complejo II, atrofia del nervio óptico, deficiencia infantil fatal de complejo IV, síndrome de la deficiencia de ADN mitocondrial, encefalomielopatía de Leigh, síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC), síndrome de Kearns-Sayre, encefalopatía, lactacidemia, mioglobinuria, enfermedades mitocondriales inducidas por fármaco, esquizofrenia, trastorno de depresión mayor, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, episodio mixto, trastornos distímicos, depresión atípica, trastornos afectivos estacionales, depresión posparto, depresión menor, trastorno depresivo breve recurrente, depresión intratable, depresión crónica, depresión doble e insuficiencia renal aguda.