Tratamiento combinado del cáncer que comprende inhibidores de EGFR/HER2.

Una composición farmacéutica (realización B) que comprende cantidades eficaces de:

como compuesto 1

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,

o una de sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptable,

y como agente quimioterapéutico 2 cetuximab.

Tratamiento combinado del cáncer que comprende inhibidores de EGFR/HER2

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende cantidades eficaces de:

(1) como compuesto 1

4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3iloxi) -quinazolina,

o una de sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptable,

(2) y como agente quimioterapéutico adicional 2 cetuximab.

Antecedentes de la invención Los inhibidores dobles de receptores tirosina quinasas erbb1 (EGFR) y erbB2 (Her2/neu) se describen en los documentos WO 02/50043, WO 2004/074263 y WO 2005/037824, como adecuados para el tratamiento de, p. ej., tumores benignos o malignos, en particular tumores de origen epitelial y neuroepitelial, metastatización y la proliferación anormal de células endoteliales vasculares (neoangiogénesis) , para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas y pulmones que van acompañadas de una mayor producción o producción alterada de moco causada por estimulación por tirosina quinasas, así como para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y conducto biliar y vesícula biliar, que están asociadas con la actividad alterada de tirosina quinasas. La descripción de los documentos WO 02/50043, WO 2004/074263 y WO 2005/037824, incluye la preparación así como formulaciones farmacéuticas de los compuestos. Además, se sabe que los compuestos se pueden usar para el tratamiento de enfermedades tumorales en monoterapia o junto con otros agentes terapéuticos antitumorales, por

ejemplo, en combinación con inhibidores de toposiomerasa (p. ej., etopósido) , inhibidores de mitosis (p. ej., vinblastina) , compuestos que interaccionan con ácidos nucleicos (p. ej., cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina) , antagonistas de hormonas (p. ej., tamoxifeno) , inhibidores de procesos metabólicos (p. ej., 5-FU, etc.) , citoquinas (p. ej., interferones) o anticuerpos. El tratamiento de enfermedades tumorales con la combinación de los inhibidores de VEGFR 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metilamino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2

indolinona y uno de los inhibidores dobles de EGFR/HER2 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) 1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina o 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-{[4 (homomorfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi]-quinazolina se describe en el documento WO 2004/096224.

Para el tratamiento de enfermedades de naturaleza oncológica ya se ha sugerido un gran número de agentes quimioterapéuticos, inmunoterapéuticos o inmunomoduladores, antiangiogénicos u hormonales, que se pueden usar como monoterapia (tratamiento con un agente) o como politerapia (tratamiento simultáneo, separado o secuencial con más de un agente) y/o que se pueden combinar con radioterapia o radioinmunoterapia. En relación con esto, agente quimioterapéutico significa un compuesto químico natural, semisintético o sintético que, solo o por activación adicional, por ejemplo con radiaciones en el caso de radioinmunoterapia, inhibe o mata las células en crecimiento, y

que se puede usar o está aprobado para usar en el tratamiento de enfermedades de naturaleza oncológica, que normalmente se denominan también cánceres. En la bibliografía, estos agentes se clasifican en general de acuerdo con su mecanismo de acción. En esta materia se puede hacer referencia, por ejemplo, a la clasificación hecha en "Cancer Chemotherapeutic Agents", American Chemical Society, 1995, W.O. Foye Ed.

La eficacia de los agentes quimioterapéuticos se puede mejorar usando terapias de combinación con otros compuestos quimioterapéuticos, inmunoterapéuticos, inmunomoduladores, antiangiogénicos u hormonales. Las politerapias constituyen el patrón oro en muchos ámbitos de la terapia del cáncer.

Aunque ya se ha sugerido el concepto de combinar varios agentes terapéuticos o terapias, y aunque se están investigando y están en ensayos clínicos diferentes politerapias, siguen siendo necesarias composiciones terapéuticas nuevas y eficaces para el tratamiento de enfermedades de cáncer, que muestren ventajas frente a las 45 terapias convencionales. El propósito de la presente invención es proporcionar una terapia de combinación con un inhibidor doble para el tratamiento de diferentes enfermedades de cáncer.

Sumario de la invención Se ha encontrado que una politerapia para el tratamiento de diferentes enfermedades de cáncer, en especial de las subindicaciones de cáncer específicas mencionadas en lo sucesivo, que comprende la coadministración a un 50 paciente y/o el cotratamiento de un paciente con cantidades eficaces de:

(1) como compuesto 1

4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3iloxi) -quinazolina o una de sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptable,

(2) y como agente quimioterapéutico adicional 2 cetuximab;

opcionalmente en combinación con radioterapia, radioinmunoterapia y/o resección tumoral por cirugía,

proporciona ventajas inesperadas, p. ej., eficacia superior basada en los efectos aditivos o sinérgicos y/o mejor tolerabilidad y menos efectos secundarios del tratamiento para el pacientes, por ejemplo, debido a la administración de dosis menores de los agentes terapéuticos que implica menos efectos secundarios.

Cualquier referencia al compuesto 1 en relación con la invención debe entenderse que incluye sus sales de adición de ácido, solvatos, hidratos o polimorfos farmacológicamente aceptables.

El término "paciente" se refiere a un paciente mamífero humano o no humano que padece cáncer y por lo tanto necesita dicho tratamiento, preferiblemente el paciente es una persona humana. Además, la expresión "paciente" debe entenderse que incluye los pacientes de cáncer que tienen tumores con receptor de EGF genéticamente intacto así como pacientes de cáncer preseleccionados con tumores que albergan mutaciones activantes de EGFR. Estas pueden estar localizadas en el dominio de tirosina quinasa del receptor de EGF tal como por ejemplo las mutaciones puntuales L858R o L861 en el bucle de activación (exón 21) , o mutaciones de eliminación/inserción en el marco en la secuencia ELREA (exón 19) , o sustituciones en G719 situado en el bucle de unión de nucleótidos (exón 18) . Se han descrito mutaciones activantes adicionales en el dominio extracelular del receptor EGF en diferentes indicaciones (p. ej., eliminaciones del exón 2-7 que presentan EGFR vIII) . También hay que incluir otras mutaciones tales como la mutación puntual T790M en el exón 20 así como determinadas inserciones en el exón 20 (p. ej. D770_N771insNPG) que confieren resistencia a fármacos particulares, así como mutantes dobles tales como la mutación combinada L858R/T790M del exón-19-del/T790M.

El término "paciente" debe entenderse que incluye también los pacientes con cáncer que tienen tumores con el receptor HER2 genéticamente intacto así como pacientes con cáncer preseleccionados con tumores que albergan mutaciones activantes de HER2, p. ej. M774_A775insAYVM.

La indicación "cáncer" como se usa en el contexto de la invención debe entenderse en un sentido más general como una enfermedad caracterizada por proliferación celular inadecuada, migración, apoptosis o angiogénesis, preferiblemente por proliferación celular inadecuada. La proliferación celular inadecuada significa la proliferación celular que resulta del crecimiento celular inadecuado, de la división celular excesiva, de la división celular a una velocidad acelerada y/o de la supervivencia celular inadecuada.

"Radioterapia" significa administrar radiación ionizante a un paciente, como se usa convencionalmente en la terapia del cáncer. La radioterapia se puede aplicar antes, en paralelo o después de cotratamiento por administración de los principios activos 1 y 2.

La "resección tumoral por cirugía" es una opción convencional en la terapia del cáncer y se puede aplicar antes o después de cotratamiento por administración de los principios activos 1 y 2.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer que comprende cantidades eficaces de:

(1) como compuesto 1

4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3iloxi) -quinazolina,

o una de sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptable,

(2) y como agente quimioterapéutico... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica (realización B) que comprende cantidades eficaces de: como compuesto 1 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3iloxi) -quinazolina,

o una de sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptable, y como agente quimioterapéutico 2 cetuximab.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en forma de un kit de preparación combinado para el tratamiento de enfermedades de cáncer, que comprende

(i) un primer compartimento que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 definido en la reivindicación 1; y

(ii) un segundo recipiente que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del agente quimioterapéutico adicional 2 cetuximab;

estando dicho kit opcionalmente adaptado para un cotratamiento con radioterapia o radioinmunoterapia.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto 1 es sal dimaleato de 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina.

4. Uso de 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina para la fabricación de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 (realización B) que comprende cantidades eficaces de:

4.