Tetrahidroquinolinas sustituidas.

Compuestos de la fórmula I

en donde

R1 es H, A, Hal, SA,

(CH2)pCN, SCN, (CF2)pCF3, SF5, OA, O (CF2)pCF3, S(CF2)pCF3, 5 NR2, NRCOR, NRSO2R,NR(CH2)pNR2, CONR(CH2)pNR2, SO2NR(CH2)pNR2, CONR2, SO2NR2, COOR,

R2 es H, Hal

R3 es H, A

A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de C o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C,

R4 es arilo o heteroarilo no sustituido o mono- o polisustituido con arilo o heteroarilo, en cuyo caso éstos últimospueden estar sustituidos con Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2; o arilo o heteroariloque se encuentra mono- o polisustituido con Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN o -(CY2)n-NR2 arilo o heteroarilo sustituido

Y es H, A, Hal, OR,

R es H, A,(CH2)pO(CH2)pR(CH2)pNA(CH2)pR3

W es CH2, C≥O, C≥S,

Q1 es NR, O, S,

Z es -SO-.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/001353.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: SCHIEMANN, KAI, FINSINGER, DIRK, AMENDT,CHRISTIANE, ZENKE,FRANK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/436 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. rapamicina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D491/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2394535_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Tetrahidroquinolinas sustituidas Antecedentes de la invención

La presente invención tiene por objeto hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que se puedan utilizar para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I y a su uso para el tratamiento y la prevención de enfermedades, en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de las proteínas motoras mitóticas, en especial de la proteína motora mitótica Eg5 desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la formula I que preferentemente inhiben, regulan y/o modulan una o varias proteínas motoras mitóticas, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias tales como angiogénesis, cáncer, origen, desarrollo y difusión de tumores, arterioesclerosis, oftalmopatías, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, cicatrización o rechazo de trasplantes. En especial, los compuestos según la invención son apropiados para la terapia o la prevención de enfermedades cancerígenas.

Durante la mitosis, diversas quinesinas regulan la formación y la dinámica del aparato del huso que es responsable de la orientación y separación correcta y coordinada de los cromosomas. Se observó que una inhibición específica de una proteína motora mitótica –Eg5– lleva a un colapso de las fibras del huso. De ello resulta que los cromosomas ya no pueden ser divididos correctamente en las células hija. Eso conduce a una detención mitótica, pudiendo así ocasionar la muerte de la célula. Se describió una regulación hacia arriba de la proteína motora Eg5, por ejemplo en los tejidos de tumores de mama, pulmón y colon. Como la Eg5 adopta una función específica para la mitosis, principalmente las células que se separan con rapidez y las células que no se diferencian por completo están afectadas por una inhibición de Eg5. Más allá de ello, Eg5 regula exclusivamente el movimiento de los microtúbulos mitóticos (aparato del huso) y no el del citoesqueleto. Esto es decisivo para el perfil de los efectos colaterales de los compuestos según la invención, ya que, por ejemplo las neuropatías como se observaron en el caso de taxol, no aparecen o sólo lo hacen de manera debilitada. Por este motivo, la inhibición de Eg5 por medio de los compuestos según la invención es un concepto terapéutico relevante para el tratamiento de tumores malignos.

En general, se pueden tratar todos los tumores sólidos y no sólidos con los compuestos de la fórmula I, tales como, p.ej., la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Entre otros ejemplos se cuentan carcinoma de próstata, de páncreas y de mama.

Sorprendentemente, se halló que los compuestos de acuerdo con la invención producen una inhibición específica de las proteínas motoras mitóticas, en especial la Eg5. Los compuestos según la invención presentan, con preferencia, una ventajosa actividad biológica que puede ser demostrada fácilmente en ensayos como los descritos en la presente. En tales ensayos, los compuestos según la invención muestran y producen preferentemente un efecto de inhibición que está usualmente documentado por los valores de IC50 en un rango apropiado, con preferencia, en el rango micromolar y, con mayor preferencia, en el rango nanomolar.

Como se analiza en la presente, estos efectos del compuesto según la invención son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que están afectadas por una inhibición de una o varias proteínas motoras mitóticas, en especial la Eg5.

Por lo tanto, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de los compuestos según la invención para preparar un producto farmacéutico para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que necesita de una administración de este tipo.

Se puede demostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante.

El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro se pueden usar células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis varía según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normal

mente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y se puede continuar con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.

Resumen de la invención Compuestos de la fórmula I

(CY2) m-W-Q1-Z-Q2-R5

X R1

s R2 NR4 R3

en donde R1 es H, A, Hal, SA, (CH2) pCN, SCN, (CF2) pCF3, SF5, OA, O (CF2) pCF3, S (CF2) pCF3, NR2, NRCOR, NRSO2R, NR (CH2) pNR2, CONR (CH2) pNR2, SO2NR (CH2) pNR2, CONR2, SO2NR2, COOR,

R2 es H, Hal

R3 es H, A

A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de C o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C,

R4 es arilo o heteroarilo no sustituido o mono– o polisustituido con arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido con Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, NR2, CF3, OCF3, OCH (CF3) 2, Hal, NO2, CN, OR, A, – (CY2) n–OR, –OCOR, –

(CY2) n–CO2R, – (CY2) n–CN o – (CY2) n–NR2,

Y es H, A, Hal, OR,

R es H, A, (CH2) pO (CH2) pR3, (CH2) pNA (CH2) pR3,

W es CH2, C=O, C=S,

Q1 es NR, O, S,

Z es –SO–,

NCN OOO

, , O

Q2 es NR, S, O o un enlace simple, R5

es H, (CY2) pNR2, (CY2) pOR, (CY2) pSR,

(CY2) pN

(CY2) pQ1COQ1R, (CY2) pCOOR y, siempre que Q2 sea un enlace simple, también Hal, Hal es F, Br o Cl n es 1, 2, 3 ó 4, m es 0, 1 ó 2, p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8

y s es 0, 1 ó 2, así como sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, con la condición que está excluido el compuesto

También son objeto de la invención las formas ópticamente activas, los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos de la fórmula I que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos.

Por derivados de utilidad farmacéutica se entiende, por ejemplo, sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos profarmacológicos.

Por derivados profarmacológicos se entienden los compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se escinden rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I

(CY2) m-W-Q1-Z-Q2-R5

X R1

s R4

R2 N R3

en donde R1 es H, A, Hal, SA, (CH2) pCN, SCN, (CF2) pCF3, SF5, OA, O (CF2) pCF3, S (CF2) pCF3, NR2, NRCOR, NRSO2R, NR (CH2) pNR2, CONR (CH2) pNR2, SO2NR (CH2) pNR2, CONR2, SO2NR2, COOR, R2 es H, Hal R3 es H, A A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de C o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C,

R4 es arilo o heteroarilo no sustituido o mono– o polisustituido con arilo o heteroarilo, en cuyo caso éstos últimos pueden estar sustituidos con Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, NR2, CF3, OCF3, OCH (CF3) 2; o arilo o heteroarilo que se encuentra mono- o polisustituido con Hal, NO2, CN, OR, A, – (CY2) n–OR, –OCOR, – (CY2) n–CO2R, – (CY2) n– CN o – (CY2) n–NR2 arilo o heteroarilo sustituido Y es H, A, Hal, OR,

R es H, A, (CH2) pO (CH2) pR (CH2) pNA (CH2) pR3 W es CH2, C=O, C=S, Q1 es NR, O, S, Z es –SO–, NCN

OO

O

, , O

Q2 es NR, S, O o un enlace simple, R5

es H, (CY2) pNR2, (CY2) pOR, (CY2) pSR,

(CY2) pN

(CY2) pQ1COQ1R, (CY2) pCOOR y, siempre que Q2 sea un enlace simple, también Hal, Hal es F, Br o Cl n es 1, 2, 3 ó 4, m es 0, 1 ó 2, p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8

y s es 0, 1 ó 2, así como sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, con la condición de que está excluido el compuesto 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo, CF3, OCF3, SCN, CH2CN, OH, S–alquilo, O alquilo, Hal o SCF3.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 es H o F.

4. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1–3, en donde R3 es H, metilo, etilo, n–propilo o n–butilo.

5. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1–4, en donde R4 es arilo, que también puede estar sustituido con F, Cl, OR o arilo.

6. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1–5, en donde W es CH2 o C=O.

7. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1–6, en donde Z es

8. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1–7, en donde Q1 y Q2 son, de modo indepen10 diente entre sí, NR u O.

9. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1–8, en donde R5 es H, (CY2) pNR2, (CY2) pOR o (CY2) pCOOR.

(CY2) pN

10. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1–9, en donde R es H, A o (CH2) pNA (CH2) pR3.

11. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1–10 de las subfórmulas IA a IC:

n-W-Q1-Z-Q2-R5

IA

(CY2) -W-Q1-Z-Q2-R5

Q1-Z-Q2-R5

en donde R1, Y, W, Q1, Q2, Z, R4, R5 y n presentan el significado indicado en la reivindicación 1.

12. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I, según una o más de las reivindicaciones 1-10 así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula II

en donde R1, R2, R3, R4, Y, Q1 y m presentan los significados indicados con anterioridad, y W es CH2 con compuestos de la fórmula III

L–Z–Q2–R5 III

en donde Z, Q2, R5 presentan los significados indicados con anterioridad y L es un grupo saliente y/o eventualmente se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.

13. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 a 11 y/o sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes.

14. Mezcla que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciónes 1 a 11, así como una cantidad de uno o varios compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos,

R8

Y' (CH2z'

) s' R11 R10

R9

V

en donde Y’ y Z’ son en cada caso, de modo independiente entre sí, O o N, R9 y R10 son en cada caso, de modo independien

te entre sí, H, OH, halógeno, Oalquilo C1–10, OCF3, NO2 o NH2, s’ es un número entero entre 2 y 6, en cada caso inclusive y R8 y R11 están en cada caso, de modo independiente entre sí, en posición meta o para y están seleccionados del grupo:

15. Mezcla según la reivindicación 14 en cuyo caso como compuesto de la fórmula V se usan pentamidina o sus sales.

16. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 a 11, así como sus derivados, sales, solvatos, tautóme

ros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones o la mezcla de acuerdo con la reivindicación 14, para preparar un medicamento para el tratamiento y prevención de enfermedades cancerosas.

17. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en donde las enfermedades cancerosas están acompañadas de un tumor proveniente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los riñones,

la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama y carcinoma de colon.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 en donde la enfermedad cancerosa por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 11 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar

un medicamento para el tratamiento de tumores en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos,

R8

Y' (CH2z'

) s'R11 R10

R9

V

en donde Y’ y Z’ son en cada caso, de modo independiente entre sí, O o N, R9 y R10 son en cada caso, de modo independien

te entre sí, H, OH, halógeno, Oalquilo C1–10, OCF3, NO2 o NH2, s’ es un número entero entre 2 y 6, en cada caso inclusive y R8 y R11 están en cada caso, de modo independiente entre sí, en posición meta o para y están seleccionados del grupo:

en donde los compuestos de la fórmula I y los compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos se administran simultáneamente o distanciados 14 días entre sí en cantidades que son suficientes para inhibir el crecimiento de un 5 tumor u otras células hiperproliferativas.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde como compuesto de la fórmula V se usan pentamidina o sus sales.

23. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 a 11 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, en donde se administra una canti

dad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG CoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis.


 

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