Terapia y medicamento específicos usando ligandos de integrinas para el tratamiento del cáncer.

Uso de al menos un ligando específico de integrinas, que comprende un ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) ylos solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la producción de un medicamento para eltratamiento del cáncer dependiente de EGFR,

seleccionado entre el grupo compuesto por cáncer de pulmón nomicrocítico (CPNM) y cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC), en el que el medicamento para eltratamiento del cáncer, en el que el medicamento es para su uso en combinación con

a) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes, seleccionados entre el grupo formado por compuestos quecontienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, y

b) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y unoo más agentes quimioterapéuticos alquilantes, seleccionados entre el grupo compuesto por:

i) inhibidores de EGFR, seleccionados entre el grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, zalutumumab,nimotuzumab y matuzumab y/o el grupo compuesto por gefitinib, erlotinib y lapatinib.

ii) alcaloides citostáticos, seleccionados entre el grupo compuesto por etopósido, vinblastina y tenipósido, el grupocompuesto por vinorelbina, vincristina y vindesina, el grupo compuesto por docetaxel y paclitaxel y/o el grupocompuesto por irinotecán y topotecán.

iii) antibióticos citostáticos, seleccionados entre el grupo compuesto por doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina,epirrubicina y valrubicina y

iv) antimetabolitos, seleccionados entre el grupo compuesto por 5-fluorouracilo,capecitabina, citosinarabinósido y difluorodesoxicitidina y/o el grupo compuesto por pemetrexed, metotrexato yraltitrexed y derivados, sales y/ solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Terapia y medicamento específicos usando ligandos de integrinas para el tratamiento del cáncer.

Ámbito técnico de la invención:

La invención se refiere a una forma de terapia específica para el tratamiento del cáncer, especialmente tumores y metástasis tumorales, que comprende la administración de ligandos de integrinas junto con agentes coterapéuticos para el cáncer u otras formas de terapia coterapéuticas para el cáncer que tienen eficacia aditiva o sinérgica cuando se administran junto con dicho ligando de integrina, tales como agentes quimioterapéuticos, inmunoterapéuticos como anticuerpos, radioinmunoconjugados e inmunocitoquinas y/o radioterapia. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de al menos un ligando específico de integrinas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en el que el medicamento se tiene que usar en combinación con a) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes y

b) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales aparte de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes. Además, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento usando dicho medicamento. Preferiblemente, la administración del medicamento se puede realizar de una forma controlada a tiempo. La terapia tendrá como consecuencia un posible aumento sinérgico del efecto de inhibición de cada fármaco individual sobre la proliferación de células tumorales y células endoteliales tumorales, produciendo preferiblemente un tratamiento más eficaz que el obtenido mediante la administración de un componente individual solo, combinado o en otro régimen terapéutico, excepto el régimen de la presente invención.

Antecedentes de la invención:

Se sabe que las células endoteliales vasculares contienen al menos tres integrinas dependientes de RGD, entre las que se incluyen los receptores de vitronectina av

A3 o avA5, así como los receptores de colágeno de tipo I y IV avA1 y a2A1, los receptores de laminina a6A1 y a3A1 y el receptor de fibronectina a5A1 (Davis y col., 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206) . Se sabe que las células del músculo liso contienen al menos seis integrinas dependientes de RGD, que incluyen avA3 y avA5.

La inhibición de la adhesión celular in vitro con anticuerpos monoclonales inmunoespecíficos para diversas subunidades a o A de las integrinas ha implicado al receptor de vitronectina avA3 en procesos de adhesión celular de diversos tipos celulares como las células endoteliales microvasculares (Davis y col., 1993, J. Cell. Biol. 51, 206) .

Las integrinas son una clase de receptores celulares conocidos por unirse a las proteínas de la matriz extracelular y mediar en las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular, denominadas en general acontecimientos de adhesión celular. Los receptores de integrinas constituyen una familia de proteínas con características estructurales compartidas de complejos glucoproteicos heterodiméricos no covalentemente asociados formados por subunidades a y A. El receptor de vitronectina, cuyo nombre se debe a su característica original de unión preferente a vitronectina, ahora se sabe que hace referencia a cuatro integrinas denominadas avA1, avA3, avA5 y avA8. La integrina avA1 se une a fibronectina y a vitronectina. avA3 se une a una gran variedad de ligandos, como fibrina, fibrinógeno, laminina, trombospondina, vitronectina y factor de von Willebrand. avA5 se une a vitronectina. Es evidente que existen diferentes integrinas con diferentes funciones biológicas, así como diferentes integrinas y subunidades con especificidad y función biológicas compartidas. Para muchas integrinas, un sitio de reconocimiento importante en un ligando es la secuencia tripeptídica Arg-Gly-Asp (RGD) . RGD se encuentra en todos los ligandos identificados anteriormente para las integrinas receptores de vitronectina. Se ha identificado la base molecular del reconocimiento de RGD por avA3 (Xiong y col., 2001) . Este sitio de reconocimiento RGD se puede mimetizar mediante (poli) péptidos lineales y cíclicos que contengan la secuencia RGD. Estos péptidos RGD son conocidos como inhibidores o antagonistas, respectivamente, de la función integrina. Es importante destacar, sin embargo, que dependiendo de la secuencia y estructura del péptido RGD, la especificidad de la inhibición puede verse alterada para dirigirse a integrinas específicas. Se han descrito diversos polipéptidos con RGD con distinta especificidad por integrinas, por ejemplo, por Cheresh, y col., 1989, Cell 58, 945, Aumailley y col., 1991, FEBS Letts. 291, 50, y en numerosas solicitudes de patente y patentes (p. ej., las patentes de EE. UU. 4.517.686, 4.578.079, 4.589.881, 4.614.517, 4.661.111, 4.792.525; EP 0770 622) .

La generación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, tiene un papel fundamental en el crecimiento de enfermedades malignas, lo que ha generado mucho interés en el desarrollo de fármacos que inhiben la angiogénesis.

No obstante, aunque diversas politerapias que utilizan posibles inhibidores de la angiogénesis están en investigación, en ensayos clínicos y en el mercado, el resultado de estas terapias no es lo suficientemente fructífero. Por tanto, continúa existiendo la necesidad en la técnica de desarrollar más combinaciones que puedan demostrar mayor eficacia y menos efectos secundarios.

Hoy en día se sabe que la vasculatura tumoral es diferente de la vasculatura del tejido sano. La vasculatura es característica del tumor y distinta a la vasculatura estable y latente del tejido sano. A menudo se caracteriza por un aumento en la expresión y estimulación de moléculas de adhesión celular específicas de la serie de integrinas alfa-v, especialmente avA3 y avA5. Cuando estas integrinas se activan potencian la respuesta celular a los factores de crecimiento que dirigen la angiogénesis, por ejemplo, VEGFA y FGF2: VEGFA se denominó originalmente factor de permeabilidad vascular y actúa a través de la ruta de la SRC quinasa aumentando la permeabilidad vascular local. VEGRF2, cuando se activa, aumenta la actividad de la integrina avA3.

Adicionalmente, los tumores sólidos dependen de una vasculatura inducida y confinada desarrollada a partir del huésped. Esta vasculatura tiene propiedades moleculares inusuales que la distinguen de la vasculatura normal de huésped: tiende a activarse, es decir, progresa a lo largo del ciclo celular bajo la influencia de factores derivados del tumor, como los VEGF, los FGF y otros factores y expresan marcadores de activación endotelial como ICAM, VCAM e integrinas de las serias alfa v, por ejemplo, avA3 y avA5, en un estado competente del ligando. Tiene una matriz extracelular defectuosa y se describe clásicamente como agujereada. Es de destacar que los tumores a menudo resisten sistemáticamente a terapias aplicada a través del torrente circulatorio debido a la naturaleza anómala de la vasculatura tumoral.

El proceso metastásico es un acontecimiento en varias etapas y representa el aspecto más terrible del cáncer. En el momento del diagnóstico, los cánceres están con frecuencia bastante avanzados en su evolución natural y la presencia de metástasis es un acontecimiento común. De hecho, aproximadamente el 30% de los pacientes presenta metástasis detectables en el momento del diagnóstico clínico y otro 30% de los pacientes tiene metástasis ocultas. Las metástasis pueden diseminarse y pueden invadir diferentes órganos al mismo tiempo, o localizarse en un órgano específico. En el caso de enfermedad localizada, el tratamiento de elección es la cirugía; sin embargo, la recurrencia y el pronóstico dependen de muchos criterios como: capacidad de resección, situación clínica del paciente y número de metástasis.

Tras la resección, es frecuente la recurrencia, sugiriendo que los focos micrometastásicos se presentan en el momento del diagnóstico. La quimioterapia sistémica es un ámbito ideal pero solo algunos pacientes se curan gracias a ella, fracasando en la mayoría. Muchas barreras fisiológicas y parámetros farmacocinéticos contribuyen a disminuir su eficacia.

El hígado, los pulmones y los ganglios linfáticos son órganos de filtración y, por tanto, predispuestos a la metastatización. La escasa quimiosensibilidad de las metástasis, especialmente las de origen colorrectal, han inducido a muchos investigadores a utilizar métodos para aumentar el tiempo y la concentración de fármacos. La necesidad de disminuir o limitar los efectos adversos para este órgano importante y delicado lleva al desarrollo de la técnica de aislamiento del hígado para la perfusión de agentes antineoplásicos. (K. R. Aigner, Isolated liver perfusion. En: Morris DL, McArdle... [Seguir leyendo]

1. Uso de al menos un ligando específico de integrinas, que comprende un ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer dependiente de EGFR, seleccionado entre el grupo compuesto por cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) , en el que el medicamento para el tratamiento del cáncer, en el que el medicamento es para su uso en combinación con a) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes, seleccionados entre el grupo formado por compuestos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, y

b) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes, seleccionados entre el grupo compuesto por:

i) inhibidores de EGFR, seleccionados entre el grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y/o el grupo compuesto por gefitinib, erlotinib y lapatinib.

ii) alcaloides citostáticos, seleccionados entre el grupo compuesto por etopósido, vinblastina y tenipósido, el grupo compuesto por vinorelbina, vincristina y vindesina, el grupo compuesto por docetaxel y paclitaxel y/o el grupo compuesto por irinotecán y topotecán.

iii) antibióticos citostáticos, seleccionados entre el grupo compuesto por doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y valrubicina y

iv) antimetabolitos, seleccionados entre el grupo compuesto por 5-fluorouracilo,

capecitabina, citosinarabinósido y difluorodesoxicitidina y/o el grupo compuesto por pemetrexed, metotrexato y raltitrexed y derivados, sales y/ solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que al menos un ligando específico de integrinas seleccionado entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, es para su administración a un paciente en una cantidad de 250 a 12 500 mg por semana.

3. Uso según las reivindicaciones 1 o 2, en el que

i) al menos un ligando específico de integrinas comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

ii) el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ,

iii) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (a) comprenden uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por agentes quimioterapéuticos que contienen platino,

iv) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) se seleccionan entre el grupo compuesto por inhibidores de EGFR, alcaloides citostáticos y antimetabolitos.

4. Uso según las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que i) el agente quimioterapéutico que contiene platino se selecciona entre el grupo compuesto por cisplatino, carboplatino y oxaliplatino,

ii) el antimetabolito se selecciona entre el grupo compuesto por los antifolatos metotrexato, raltitrexed y pemetrexed y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los antagonistas de pirimidina 5-fluorouracilo, capecitabina, citosinarabinósido y difluorodesoxicitidina y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y

iii) el alcaloide citostático se selecciona entre el grupo compuesto por los alcaloides de la vinca vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, las podofilotoxinas etopósido y tenipósido y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los taxanos docetaxel y paclitaxel y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos,

iv) el inhibidor de EGFR se selecciona entre el grupo compuesto por los agentes biológicos anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los compuestos derivados químicamente gefitinib, erlotinib y lapatinib y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el inhibidor de EGFR se selecciona entre el grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y/o el grupo compuesto por gefitinib, erlotinib y lapatinib, el alcaloide citostático se selecciona entre el grupo compuesto por vinorelbina y vincristina y/o el grupo compuesto por paclitaxel y docetaxel, y el antimetabolito se selecciona entre el grupo compuesto por gemcitabina y pemetrexed.

6. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que

i) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (e) , se seleccionan entre el grupo compuesto por los agentes quimioterapéuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino y

ii) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) se seleccionan entre el grupo compuesto por agentes biológicos anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y los alcaloides de la vinca vinorelbina y vincristina.

7. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que i) al menos un ligando específico de integrinas se selecciona entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

ii) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (a) se seleccionan entre el grupo compuesto por los agentes quimioterapéuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino y

ii) l uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) comprenden:

a) uno o más agentes biológicos anti-EGFR, seleccionado entre el grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, y

A) uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por los alcaloides citostáticos vinorelbina y vincristina.

8. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos un ligando específico de integrinas seleccionado entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran a un paciente en una cantidad de 400 a 6000 mg por semana.

9. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos un ligando específico de integrinas seleccionado entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra a un paciente en una cantidad de 1500 a 5000 mg por semana.

10. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos un ligando específico de integrinas seleccionado entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra a un paciente según un esquema de administración de una a tres veces por semana que consta de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg por administración.

11. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que

ii) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (a) seleccionados entre el grupo compuesto por los agentes quimioterapéuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino se administran al paciente en una cantidad de 100 a 1000 mg en una o más porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas y

iii) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) comprende: a) uno o más agentes biológicos anti-EGFR, seleccionados entre el grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, administrado al paciente en una cantidad de 200 a 2000 mg en una o más porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas y, opcionalmente A) uno o más compuestos, seleccionados entre el grupo compuesto por los alcaloides citostáticos vinorelbina y vincristina, el grupo compuesto por paclitaxel y docetaxel y/o el grupo compuesto por los antimetabolitos gemcitabina y pemetrexed, administrados al paciente en una cantidad de 25 a 6000 mg en una o más porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas.

12. Uso según una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que i) al menos un ligando específico de integrinas comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

ii) el cáncer es cáncer de cabeza y cuello (CC) ,

iii) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (a) comprenden uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por agentes quimioterapéuticos que contienen platino,

iv) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) se seleccionan entre el grupo compuesto por inhibidores de EGFR, alcaloides citostáticos y antimetabolitos.

13. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que i) el agente quimioterapéutico que contiene platino se selecciona entre el grupo compuesto por cisplatino, carboplatino y oxaliplatino,

ii) el antimetabolito se selecciona entre el grupo compuesto por los antifolatos metotrexato, raltitrexed y pemetrexed y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los antagonistas de pirimidina 5-fluorouracilo, capecitabina, citosinarabinósido y difluorodesoxicitidina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y

iii) el alcaloide citostático se selecciona entre el grupo compuesto por los alcaloides de la vinca vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los taxanos docetaxel y paclitaxel y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y

iv) el inhibidor de EGFR se selecciona entre el grupo compuesto por los agentes biológicos anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los compuestos derivados químicamente gefitinib, erlotinib y lapatinib y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el inhibidor de EGFR se selecciona entre el grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y/o el grupo compuesto por gefitinib, erlotinib y lapatinib, el alcaloide citostático se selecciona entre el grupo compuesto por vinorelbina y vincristina y/o el grupo compuesto por paclitaxel y docetaxel, y el antimetabolito se selecciona entre el grupo compuesto por 5-fluorouracilo y pemetrexed.

15. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que

i) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (a) se seleccionan entre el grupo compuesto por los agentes quimioterapéuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino,

ii) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) se seleccionan entre el grupo formado por compuestos biológicos anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, los antimetabolitos 5-fluorouracilo y pemetrexed y los taxanos docetaxel y paclitaxel.

16. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que i) al menos un ligando específico de integrinas se selecciona entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

ii) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (a) se seleccionan entre el grupo compuesto por los agentes quimioterapéuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino,

iii) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) comprenden:

a) uno o más agentes biológicos anti-EGFR, seleccionados entre el grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, y

A) uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por los antimetabolitos 5-fluorouracilo y pemetrexed, y/o el grupo compuesto por los taxanos docetaxel y paclitaxel.

17. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos un ligando específico de integrinas seleccionado entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se administran a un paciente en una cantidad de 400 a 6000 mg por semana.

18. Uso según una de las reivindicaciones precedentes en el que al menos un ligando específico de integrinas seleccionado entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se administran a un paciente en una cantidad de 1500 a 5000 mg por semana.

19. Uso según una de la reivindicaciones precedentes, en el que al menos un ligando específico de integrinas seleccionado entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administra a un paciente según un esquema de administración de una vez por semana a tres veces por semana que consta aproximadamente de 500 mg o según un esquema de administración una vez por semana a tres veces por semana que consta aproximadamente de 2000 mg por administración.

20. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que

ii) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (a) seleccionados entre el grupo compuesto por los agentes quimioterapéuticos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino se administran al paciente en una cantidad de 100 a 1000 mg en una o más porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas y

iii) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) comprenden:

a) uno o más agentes biológicos anti-EGFR, seleccionados entre el grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab, administrado al paciente en una cantidad de 200 a 2000 mg en una o más porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas y, opcionalmente A) uno o más compuestos, seleccionados entre el grupo compuesto por los antimetabolitos 5-fluorouracilo y pemetrexed y/o el grupo compuesto por los taxanos paclitaxel y docetaxel, administrados al paciente en una cantidad de 150 a 7500 mg en una o más porciones en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas.

21. Uso según una de las reivindicaciones 10 o 19, en el que el esquema de administración semanal se aplica de 1 a 52 veces, sustancialmente sin pausa.

22. Uso según una de las reivindicaciones 11 o 20, en el que dicha administración al paciente en un periodo de 2 a 4 semanas se repite de 1 a 12 veces sustancialmente sin pausa.

23. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que

a) el esquema de administración semanal con respecto al ligando específico de integrinas y

b) la administración al paciente en un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas con respecto a i) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes y/o b) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes,

se realizan en paralelo durante una o más semanas.

24. Ligando específico de integrinas, que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer dependiente de EGFR, seleccionado entre el grupo compuesto por cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) en combinación con a) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes, seleccionados entre el grupo formado por los compuestos que contienen platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino y

b) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes, seleccionados entre el grupo compuesto por:

i) inhibidores de EGFR, seleccionados entre el grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y/o el grupo compuesto por gefitinib, erlotinib y lapatinib.

ii) alcaloides citostáticos, seleccionados entre el grupo compuesto por etopósido, vinblastina y tenipósido, el grupo compuesto por vinorelbina, vincristina y vindesina, el grupo compuesto por docetaxel y paclitaxel y/o el grupo compuesto por irinotecán y topotecán.

iii) antibióticos citostáticos, seleccionados entre el grupo compuesto por doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y valrubicina y

iv) antimetabolitos, seleccionados entre el grupo compuesto por 5-fluorouracilo, capecitabina, citosinarabinósido y difluorodesoxicitidina y/o el grupo compuesto por pemetrexed, metotrexato y raltitrexed, y derivados, sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

25. Ligando específico de integrinas, que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso según la reivindicación 24, en el que al menos un ligando específico de integrinas seleccionado entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administra a un paciente en una cantidad de 250 a 12 500 mg por semana.

26. Ligando específico de integrinas que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los solvatos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso según la reivindicación 24 o 25, en el que

i) al menos un ligando específico de integrinas comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

ii) el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ,

iii) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (a) comprenden uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por agentes quimioterapéuticos que contienen platino,

iv) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) se seleccionan entre el grupo compuesto por inhibidores de EGFR, alcaloides citostáticos y antimetabolitos.

27. Ligando específico de integrinas que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso según las reivindicaciones 24, 25 o 25, en el que

i) el agente quimioterapéutico que contiene platino se selecciona entre el grupo compuesto por cisplatino, carboplatino y oxaliplatino,

ii) el antimetabolito se selecciona entre el grupo compuesto por los antifolatos metotrexato, raltitrexed y pemetrexed y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los antagonistas de pirimidina 5-fluorouracilo, capecitabina, citosinarabinósido y difluorodesoxicitidina y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y

iii) el alcaloide citostático se selecciona entre el grupo compuesto por los alcaloides de la vinca vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, las podofilotoxinas etopósido y tenopósido y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y los taxanos docetaxel y paclitaxel y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

iv) el inhibidor de EGFR se selecciona entre el grupo compuesto por los agentes biológicos anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos derivados químicamente gefitinib, erlotinib y lapatinib y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

28. Ligando específico de integrinas que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso según una de las reivindicaciones 24 o 25, en el que i) al menos un ligando específico de integrinas comprende uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

ii) el cáncer es cáncer de cabeza y cuello (CC) ,

iii) uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (a) comprenden uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por agentes quimioterapéuticos que contienen platino,

iv) uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales distintos de al menos un ligando específico de integrinas y uno o más agentes quimioterapéuticos alquilantes (b) se seleccionan entre el grupo compuesto por inhibidores de EGFR, alcaloides citostáticos y antimetabolitos.

29. Ligando específico de integrinas que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los solvatos y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso según una de las reivindicaciones 24 a 28, en el que i) el agente quimioterapéutico que contiene platino se selecciona entre el grupo compuesto por cisplatino, carboplatino y oxaliplatino,

ii) el antimetabolito se selecciona entre el grupo compuesto por los antifolatos metotrexato, raltitrexed y pemetrexed y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los antagonistas de pirimidina 5-fluorouracilo, capecitabina, citosinarabinósido y difluorodesoxicitidina y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y

iii) el alcaloide citostático se selecciona entre el grupo compuesto por los alcaloides de la vinca vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los taxanos docetaxel y paclitaxel y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos, y

iv) el inhibidor de EGFR se selecciona entre el grupo compuesto por los agentes biológicos anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos derivados químicamente gefitinib, erlotinib y lapatinib y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

30. Ligando específico de integrinas que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso según una de las reivindicaciones 24 a 29, en el que al menos un ligando específico de integrinas seleccionado entre el grupo compuesto por ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se administra a un paciente en una cantidad de 1500 a 5000 mg por semana.

Figura 1

Curve di sopravvivenza Kaplan Meier di ratti nudi aventi glioblastomi umani ortotopici di derivazione U251.

El cuadrado negro representa la supervivencia de los animales no irradiados.

Figura 2 Figura 3

Cuadrados – solo agente quimioterapéutico Triángulos – agente quimioterapéutico más cilengitida 6 1M constante Figura 4

Células endoteliales (HUVEC)

Cuadrados – solo agente quimioterapéutico Triángulos – agente quimioterapéutico más cilengitida 0, 2 1M constante