Terapia adyuvante con el uso de anticuerpo anti-glipicano 3.

Un anticuerpo anti-glipicano 3 para su uso en un método para evitar la reaparición de cáncer de micrometástasisintrahepática en un paciente después de un tratamiento por resección de cáncer para cáncer de hígado,

donde seexpresa glipicano 3 en las células de cáncer de hígado resecado.

Terapia adyuvante con el uso de anticuerpo anti-glipicano 3

Campo Técnico La presente invención se refiere a prevenir la reaparición de cáncer de micrometástasis intrahepáticas.

Antecedentes de la Técnica Se ha indicado que la familia de glipicano es una nueva familia de proteoglicanos de heparán sulfato presente en la superficie celular. Se han presentado cinco especies de glipicanos (glipicano 1, glipicano 2, glipicano 3, glipicano 4 y glipicano 5) como miembros de la familia de glipicano hasta la fecha. Los miembros de esta familia tienen una proteína principal de tamaño uniforme (aproximadamente 60 kDa) , comparten una secuencia de cisteínas única y

altamente conservada, y están unidos a la membrana celular mediante un anclaje de glicosilfosfatidilinostiol (GPI) .

Se identificó el gen Dally (división anómalamente retardada) mediante exploración genética de mutantes de Drosophila melanogaster que tenían un patrón de división celular anómalo durante el desarrollo del sistema nervioso central. Se ha mostrado que el ADNc de Dally tiene una fase abierta de lectura (ORF) que codifica un producto que muestra homología de secuencia (24 a 26% de homología) con proteoglicanos de membrana integral de vertebrados (GRIP) que tienen todas las características de los glipicanos. Se ha sugerido posteriormente que Dally desempeña un papel en la regulación del mecanismo receptor de dpp (decapentaplegia) , lo que sugiere la posibilidad de que el glipicano de mamífero module la transducción de señal de TGF y BMP. Es decir, se ha sugerido que el glipicano puede actuar como un correceptor para algunos factores de crecimiento de unión a heparina (por ejemplo, EGF,

PDGF, BMP2, FGF) .

Se aisló glipicano 3 como un transcrito regulado por el desarrollo del intestino delgado de rata (Filmus, J., Church, J.G., y Buick, R.N. (1988) Mol. Cell. Biol. 8, 4243-4249) . Se identificó después como OCI-5, un proteoglicano de heparán sulfato de tipo anclado a GPI de la familia de glipicano que tiene una proteína principal con un peso molecular de 69 kDa (Filmus, J., Shi, W., Wong, Z. M., y Wong, M.J. (1995) Biochem. J. 311, 561-565) . En seres humanos, se ha aislado también un gen que codifica glipicano 3 como MRX-7 de una línea celular de cáncer de estómago humano (Hermann Lage et al., Gene 188 (1997) 151-156) . Se ha indicado que el glipicano 3 forma un complejo proteína-proteína con factor de crecimiento de tipo insulina 2 y que regula la acción de este factor de crecimiento (Pilia, G. et al. (1996) Nat. Genet. 12, 241-247) . Este informe sugiere que el glipicano 3 no interacciona necesariamente con factores de crecimiento a través de la cadena de heparán sulfato.

También se indicado que el glipicano 3 puede utilizarse posiblemente como un marcador de carcinoma hepatocelular (Hey-Chi Hsu et al., Cancer Research 57, 5179-5184 (1997) ) . También se ha indicado que el anticuerpo anti-glipicano 3 muestra una actividad citotóxica contra células de cáncer de hígado y puede ser útil como un agente antineoplásico (documento WO 03/00883) .

Los documentos WO 04/022739 y EP 1.541.680 A1 se refieren a un anticuerpo contra el péptido N terminal o péptido C terminal de GPC3 solubilizado en sangre.

Carter et al (2001) Nature Reviews Cancer, 1: 118-129 se refiere a mejorar la eficacia de terapias de cáncer basadas en anticuerpos.

Sin embargo, no ha habido informes con respecto a que sea posible usar anticuerpo anti-glipicano 3 para terapia de adyuvante después de un tratamiento de cáncer.

Sumario de la invención Como resultado de investigaciones exhaustivas e intensivas, los presentes inventores descubrieron que el anticuerpo anti-glipicano 3 es útil para evitar la reaparición de cáncer de micrometástasis intrahepáticas en un 55 paciente después de tratamiento por resección de cáncer para cáncer de hígado.

En consecuencia, la presente invención proporciona un anticuerpo anti-glipicano 3 para su uso en un método para prevenir la reaparición de cáncer de micrometástasis intrahepática en un paciente después de un tratamiento por resección de cáncer para cáncer de hígado, donde el glipicano 3 se expresa en las células de cáncer de hígado resecadas.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un gráfico que muestra el efecto del agente antineoplásico de acuerdo con la presente invención 65 cuando se administra a un modelo de ratón trasplantado por vía intrahepática.

La Figura 2 es un gráfico que muestra el efecto del agente antineoplásico de acuerdo con la presente invención cuando se administra en un estadio temprano a un modelo de ratón trasplantado de forma intrahepática.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un anticuerpo anti-glipicano 3 para su uso en un método para prevenir la reaparición de cáncer de micrometástasis intrahepática en un paciente después de un tratamiento por resección de cáncer para cáncer de hígado, donde el glipicano 3 se expresa en las células de cáncer de hígado resecado.

El anticuerpo anti-glipicano 3 es preferentemente un anticuerpo monoclonal.

El agente antineoplásico de acuerdo con la presente invención se usa en terapia de adyuvante. Incluso en casos en los que se cree que la cirugía de tratamiento de cáncer ha dado como resultado la retirada de las células cancerosas o su muerte, aún pueden permanecer presentes células cancerosas indetectadas. El cáncer puede reaparecer

después de un cierto período de tiempo cuando dichas células cancerosas permanecen presentes, y debe seguirse por lo tanto tratamiento de cáncer de un tratamiento para evitar la reaparición del cáncer. Dicho tratamiento se conoce como terapia adyuvante o terapia adyuvante posquirúrgica.

Dentro del contexto de la presente invención, el tratamiento de cáncer se refiere a cualquier tratamiento que tenga un objetivo que incluya inhibir el crecimiento de células cancerosas o destruir las células cancerosas o reducir las células cancerosas, tales como resección del cáncer, quimioterapia usando un agente antineoplásico, radioterapia, terapia de inyección de etanol percutáneo, terapia de coagulación térmica de radiofrecuencia percutánea o terapia de embolización arterial transcatéter. En la presente invención el tratamiento de cáncer comprende resección de cáncer para cáncer de hígado. El concepto de “tratamiento posneoplásico” o “tratamiento después de cáncer” se refieren a después de que se hayan llevado a cabo dichos tratamientos. Este concepto de “tratamiento posneoplásico” o “tratamiento después de cáncer” en la presente invención no necesariamente significan que el cáncer se haya curado.

El anticuerpo anti-glipicano 3 de acuerdo con la presente invención se administra a un paciente con tratamiento posneoplásico después de determinar si el glipicano 3 se expresa en las células cancerosas de hígado resecado. Puede usarse cualquier método para determinar si se expresa glipicano 3. Por ejemplo, la expresión de proteínas de glipicano 3 puede determinarse usando anticuerpo anti-glipicano 3, mientras que la expresión del gen de glipicano 3 puede determinarse mediante, por ejemplo, PCR.

El anticuerpo anti-glipicano 3 puede administrarse en cualquier momento después del tratamiento de cáncer, y la administración puede llevarse a cabo inmediatamente después del tratamiento de cáncer o después de cierto intervalo de tiempo. Un momento preferido para la administración en la presente invención es en el intervalo desde después del tratamiento de cáncer hasta la reaparición del cáncer. En el caso de terapia adyuvante posquirúrgica, la administración comienza típicamente en un periodo de 12 semanas o en un periodo de 6 semanas después del tratamiento. La reaparición de cáncer puede diagnosticarse por métodos conocidos por los expertos en la materia; por ejemplo, la aparición de un tumor puede determinarse mediante hallazgos visuales o mediante hallazgos patológicos. La presencia de un tumor puede confirmarse por métodos conocidos por los expertos en la materia, tales como captura de imágenes o métodos basados en un marcador tumoral tal como AFP.

El cáncer tratado usando el agente antineoplásico de acuerdo con la presente invención es cáncer de hígado. El hepatocarcinoma es un cáncer particularmente apropiado para tratamiento usando el agente antineoplásico de acuerdo con la presente invención. El cáncer de hígado puede ser cáncer primario o secundario, que incluye carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, adenocarcinoma de conducto biliar, carcinoma hepatocelular combinado y colangiocarcinoma, hepatoblastoma,... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-glipicano 3 para su uso en un método para evitar la reaparición de cáncer de micrometástasis intrahepática en un paciente después de un tratamiento por resección de cáncer para cáncer de hígado, donde se 5 expresa glipicano 3 en las células de cáncer de hígado resecado.

2. Un anticuerpo anti-glipicano 3 para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo se administra de modo que no se observe un aumento de la concentración de AFP en el suero del paciente.

3. Un anticuerpo anti-glipicano para su uso en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el anticuerpo es anticuerpo monoclonal.

4. Un anticuerpo anti-glipicano 3 para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 3, donde el anticuerpo 15 monoclonal es un anticuerpo humanizado.

5. Un anticuerpo anti-glipicano 3 para su uso en un método de acuerdo con la reivindicación 4, donde el anticuerpo humanizado comprende las CDR de una región variable de cadena pesada como se expone en SEC ID Nº: 3 y las CDR de una región variable de cadena ligera como se expone en SEC ID Nº: 4.