Sulfonamidas como inhibidores de proteínas de la familia BCL-2 para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de fórmula I:

en donde

A es un radical bicíclico divalente que comprende una estructura cíclica saturada y una estructura cíclica insaturada,

en donde dicha estructura cíclica insaturado está unida a NH, y dicha estructura cíclica saturado está unida a R1, endonde A es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionados dehalógeno, OH, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alquilo sustituido con halo, CN, o NR10R11;

R1 es cicloheteroalquilo de 3- a 8- miembros, (C3- C8) cicloalquilo, o un grupo (C6- C14) arilo el cual es no sustituido osustituido con (C1- C6) alquilo, halógeno, OR57, NR58R5 , o deuterio;

L1 es (C1- C3) alquileno, (C1- C4) alquenileno, -C (O) -, - C (O) O-, C (O) N-, - (C1- C3) alquileno C (O)-, -(C1- C3)alquileno- C (O) O-, o un enlace, en donde L1 es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes cada unoindependientemente seleccionado de (C1- C4) alquilo, (C1- C4) alquilo sustituido con halo, o (C3- C8) cicloalquilo;L2 es (C1- C3) alquileno, NR9, -O-, o -S- ;

R2 15 es (C6- C14) arilo, heteroarilo de 5- a 14- miembros, cicloheteroalquilo de 3- a 8- miembros, o (C3- C14) cicloalquilo,cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más de halógeno, OH, (C1- C6) alquilo, (C1 - C6)alquilo sustituido con halo, o CN.

Sulfonamidas como inhibidores de proteínas de la familia BCL-2 para el tratamiento del cáncer

Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuestos de sulfonamida que se enlazan a e inhiben la proteínas de la familia Bcl-2, y usos de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con dicha inhibición. En consecuencia, la presente invención incluye compuestos de sulfonamida, composiciones de los mismos, métodos para su uso, y métodos para su manufactura, donde tales compuestos son generalmente farmacológicamente útiles en terapias cuyo mecanismo de acción depende en la inhibición de proteínas de la familia Bcl-2, y más particularmente en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo el cáncer.

Antecedentes Las proteínas de la familia Bcl-2 son proteínas anti-apoptóticas asociados con el cáncer y otras enfermedades. Las proteínas de la familia Bcl-2 bajo investigación como objetivos terapéuticas incluyen Bcl-2 (BCL2) , Bcl- xL (BCL2L 1) , Bcl- w (BCL2L2) , A1 (BCL2A 1) , y MCL1 (MCL1) . Numerosos cánceres expresan una o más proteínas de la familia Bcl-2 que conducen a la supervivencia de células de cáncer y la resistencia a la quimioterapia. Por ejemplo, la translocación cromosómica de Bcl-2, t (14; 18) , es un evento de transformación en algunas células de cáncer (Raffeld, et al. Cancer Research 1987, 47 (10) : 2537- 42) , y estas células de cáncer demostraron una dependencia en Bcl-2 para la supervivencia basado en ARNi (figura 1) , y la sensibilidad a inhibidores de la molécula pequeña recientemente descritos de proteínas de la familia Bcl-2 (Oltersdorf, et al. Nature 2005, 435, 677- 681; Deng et al. Cancer Cell 2007, 12 (2) , 171- 185) . Esta invención está dirigida a una serie de compuestos que inhiben proteínas de la familia Bcl-2 y promueven la apoptosis de las células de cáncer, solos o en combinación con otros quimioterapéuticos.

Además de linfomas de células B, los antagonistas de la familia Bcl-2 han demostrado ser útiles para el tratamiento de cánceres que expresan miembros de la familia Bcl-2 y/o han desregulado la apoptosis tales como la leucemia linfocítica crónica, linfomas difusos de células B grandes, linfomas foliculares, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfoides de origen en células T o células B, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma u otros cánceres de piel, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de seno, cáncer de colon, cáncer gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal) , cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer uterino, cáncer cervical, sarcoma de origen de los tejidos blandos, cáncer pancreático, cáncer de riñón, tumores cerebrales, cáncer hepatocelular, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervical, fibrosarcoma, y otros cánceres.

La WO 2008/061208 divulga inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2 que se dice que son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades malignas.

Resumen La presente invención provee compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos modulados por la inhibición de Bcl-2.

Se proveen aquí compuestos de la fórmula (I)

en donde A es un radical divalente bicíclico que comprende una estructura cíclica saturada y una estructura cíclica insaturada,

en donde la dicha estructura cíclica insaturada está unida a NH, y dicha estructura cíclica saturada está unida a R1, en donde A es no sustituido o sustituido con uno o más de halógeno, OH, alquilo (C1- C6) , alquilo (C1- C6) sustituido con halo, CN o NR10R11;

R1 es un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, un grupo (C3- C8) cicloalquilo, o un grupo (C6-C14) arilo el cual es no sustituido o sustituido con (C1-C6) alquilo, halógeno, OR57, NR58R59, o deuterio;

L1 es (C1- C3) alquileno, (C1- C4) alquenileno, -C (O) -, -C (O) O-, C (O) N-, - (C1- C3) alquilen- C (O) -, - (C1- C3) alquilen-C (O) O-, o un enlace, en donde L1 es no sustituido o sustituido por uno o más (C1- C4) alquilo, (C1- C4) haloalquilo sustituido con halo, o (C3- C8) cicloalquilo;

L2 es (C1- C3) alquileno, NR9, -O-, o -S-;

R2 es un grupo (C6- C14) arilo, heteroarilo de 5- a 14- miembros, grupo cicloheteroarilo de 3- a 8- miembros, o grupo (C3- C14) cicloalquilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más de halógeno, OH, (C1- C6) alquilo, (C1- C6) alquilo sustituido con halo, o CN;

R8 es (C1- C6) alquilo, (C6- C14) arilo, (C3- C14) cicloalquilo, halógeno, o cicloheteroalquilo de 3- a 14- miembros, en el cual cualquiera de los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados (por ejemplo, (C1- C6) alquilo, (C6- C14) arilo, y (C3- C14) cicloalquilo) es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, (C1- C6) alquilo, (C1- C6) alquilo sustituido con halo, OH, o NR44R45;

R3 y R4 son cada uno independientemente H, (C1- C6) alquilo, - (C1- C6) alquilen- (C6- C14) arilo, - (C1- C6) alquilen (heteroarilo de 5- a 14- miembros) , - (C1- C6) alquilen- CONR16R17, - (C1- C6) alquilen- O-R15, - (C1- C6) alquilen-NR13R14, - (C1- C3) alquilen- (cicloheteroalquilo de 3- a 14- miembros) , grupo - (C1- C3) alquilen- S- (C6- C14) arilo, - (C1-C6) alquilen- COR18, - (C1- C6) alquilen- C (O) O- R18, - (C1- C6) alquilen- O- C (O) - R20, - (C1- C3) alquilen- S- R21, - (C1-C3) alquilen- SOR22, or- (C1- C3) alquilen- SO2R23;

R6 y R7 son cada uno independientemente H, NO2, -SO2CF3, -SO2 (C1- C6) alquilo, (C1- C6) alquilo sustituido con halo, halógeno, (C3- C14) cicloalquilo, o CN;

R9 es H, (C1- C6) alquilo, - (C1- C6) alquilen- (C6- C14) arilo, - (C1- C3) alquilen- (heteroarilo de 5- a 14- miembros) , - (C1-C3) alquilen- CONR46R47, - (C1- C3) alquilen- O- R48, - (C1- C3) alquilen- NR49R50, - (C1- C3) alquilen- (cicloheteroalquilo de 3- a 14- miembros) , grupo - (C1- C3) alquilen- S- (C6- C14) arilo, - (C1- C3) alquilen- C (O) R51, - (C1- C3) alquilen-C

(O) O- R52, - (C1- C3) alquilen- O- C (O) - R53, - (C1- C3) alquilen- S- R54, - (C1- C3) alquilen- SOR55, - (C1- C3) alquilen- SO2R56, -C (O) - (C1- C6) alquilo, -C (O) - (C1- C3) alquilen- (C6- C14) arilo, -C (O) - (C1- C6) alquilen- (heteroarilo de 5- a 14- miembros) , - C (O) - (C1- C3) alquilen- (cicloheteroalquilo de 3- a 14- miembros) , - C (O) - (C1- C3) alquilen- C (O) NR46R47, -C (O) - (C1- C3) alquilen- O- R48, C (O) - (C1- C3) alquilen-NR49R50, -C (O) - (C1- C3) alquilen- S- (C6- C14) arilo, -C (O) - (C1- C3) alquilen- C (O) R51, -C (O) - (C1- C3) alquilen- C (O) O- R52, -C (O) - (C1- C3) alquilen- O- C (O) -R53, -C (O) - (C1- C3) alquilen- S- R54, -C (O) - (C1- C3) alquilen- SOR55, o C (O) - (C1- C3) alquilen- SO2R56;

R10, R11, R13, R14, R16, R17 R44, R45, R46, R47, R49, R50, R57, R58, y R59 son cada uno independientemente H, (C1- C6) alquilo, (C2- C6) alquenilo, (C2- C6) alquinilo, OH, -C (O) - (C1- C6) alquilo, (C1- C6) alcoxi, halógeno, (C3- C14) cicloalquilo, (C6- C14) arilo, cicloheteroalquilo de 4- a 14- miembros, o heteroarilo de 5- a 14- miembros, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados (por ejemplo, (C1- C6) alquilo, (C2- C6) alquenilo, (C2- C6) alquinilo, (C3- C14) cicloalquilo) , (C6- C14) arilo, y las unidades estructurales (C1- C6) alquilo de -C (O) - (C1- C6) alquilo, y (C1- C6) alcoxi) es opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxilo, (C1- C6) alcoxi, amino, (C1-C6) alquilamino, d ( (C1- C6) alquilo) amino o ciano;

o R13 y R14 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, o un heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R16 y R17 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, o un heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R58 y R59 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, o un heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R44 y R45 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, o un heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R46 y R47 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, o un heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R49 y R50 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, o un heteroarilo de 5- a 14- miembros,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en donde A es un radical bicíclico divalente que comprende una estructura cíclica saturada y una estructura cíclica insaturada, en donde dicha estructura cíclica insaturado está unida a NH, y dicha estructura cíclica saturado está unida a R1, en donde A es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionados de halógeno, OH, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alquilo sustituido con halo, CN, o NR10R11;

R1 es cicloheteroalquilo de 3- a 8- miembros, (C3- C8) cicloalquilo, o un grupo (C6- C14) arilo el cual es no sustituido o sustituido con (C1- C6) alquilo, halógeno, OR57, NR58R59, o deuterio;

L1 es (C1- C3) alquileno, (C1- C4) alquenileno, -C (O) -, - C (O) O-, C (O) N-, - (C1- C3) alquileno C (O) -, - (C1- C3) alquileno- C (O) O-, o un enlace, en donde L1 es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de (C1- C4) alquilo, (C1- C4) alquilo sustituido con halo, o (C3- C8) cicloalquilo;

L2 es (C1- C3) alquileno, NR9, -O-, o -S- ;

R2 es (C6- C14) arilo, heteroarilo de 5- a 14- miembros, cicloheteroalquilo de 3- a 8- miembros, o (C3- C14) cicloalquilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más de halógeno, OH, (C1- C6) alquilo, (C1 - C6) alquilo sustituido con halo, o CN;

R8 es (C1- C6) alquilo, (C6- C14) arilo, C3- C14) cicloalquilo, halógeno, cicloheteroalquilo de 3- a 14- miembros, en el cual cualquiera de los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, (C1- C6) alquilo, (C1- C6) alquilo sustituido con halo, OH, o NR44R45;

R3 y R4 son cada uno independientemente H, (C1- C6) alquilo, (C1- C6) alquilen- (C6- C14) arilo, (C1- C6) alquilen (heteroarilo de 5- a 14- miembros) , (C1- C6) alquilen- CONR16R17, (C1- C6) alquilen- O-R15, (C1- C6) alquilen-NR13R14, (C1- C6) alquilen- (cicloheteroalquilo de 3- a 14-miembros) , (C1- C3) alquilen-S- (C6- C14) arilo, (C1- C6) alquilen- COR18, (C1- C6) alquilen- C (O) O- R18, (C1- C6) alquilen- O- C (O) - R20, (C1- C3) alquilen- S- R21, (C1- C3) alquilen- SOR22, o (C1- C3) alquilen- SO2R23;

R6 y R7 son cada uno independientemente H, NO2, SO2CF3, SO2 (C1- C6) alquilo, (C1- C6) alquilo sustituido con halo, halógeno, (C3- C14) cicloalquilo, o CN;

R9 es H, (C1- C6) alquilo, - (C1- C3) alquilen- (C6- C14) arilo, - (C1- C3) alquilen- (heteroarilo de 5- a 14- miembros) , - (C1-C3) alquilen- CONR46R47, - (C1- C3) alquilen- O- R48, - (C1- C3) alquilen- NR49R50, - (C1- C3) alquilen- (cicloheteroalquilo de 3- a 14-miembros) , - (C1- C3) alquilen- S- (C6- C14) arilo, - (C1- C3) alquilen- C (O) R51, - (C1- C3) alquilen- C (O) O-R52, - (C1- C3) alquilen- O- C (O) - R53, - (C1- C3) alquilen- S- R54, - (C1- C3) alquilen- SOR55, - (C1- C3) alquilen- SO2R56, -C (O) (C1- C6) alquilo, -C (O) (C1- C3) alquilen- (C6- C14) arilo, -C (O) (C1- C3) alquilen- (heteroarilo de 5- a 14miembros) , - C (O) (C1- C3) alquilen- (cicloheteroalquilo de 3- a 14- miembros) , - C (O) (C1- C3) alquilen- CONR46R47, -C (O) (C1- C3) alquilen- O- R48, -C (O) (C1- C3) alquilen- NR49R50, -C (O) (C1- C3) alquilo- S- (C6- C14) arilo, -C (O) (C1- C3) alquilen- C (O) R51, -C (O) (C1- C3) alquilen- C (O) O- R52, -C (O) (C1- C3) alquilen- O- C (O) - R53, -C (O) (C1-C3) alquilen- S- R54, -C (O) (C1- C3) alquilen- SOR55, o -C (O) (C1- C3) alquilo SO2R56;

R10, R11, R13, R14, R16, R17 R44, R45, R46, R47, R49, R50, R57, R58, y R59 son cada uno independientemente H, (C1- C6) alquilo, (C2- C6) alquenilo, (C2- C6) alquinilo, OH, -C (O) (C1- C6) alquilo, (C1- C6) alcoxi, halógeno, (C3- C14) cicloalquilo, (C6- C14) arilo, cicloheteroalquilo de 4- a 14- miembros, o heteroarilo de 5- a 14- miembros, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, (C1- C6) alcoxi, amino, (C1- C6) alquilamino, di ( (C1- C6) alquilo) amino o ciano;

o R13 y R14 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R16 y R17 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R58 y R59 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R44 y R45 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R46 y R47 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

o R49 y R50 junto con el N al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4- a 8- miembros, heteroarilo de 5- a 14- miembros, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido;

R15, R18, R19, R20, R22, R23, R48, R51, R52, R53, R55, y R56 son cada uno independientemente - (C1- C6) alquilen- (C6-C14) arilo, o - (C1- C6) alquilen- (heteroarilo de 5- a 14- miembros ) , cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, OH, (C1- C6) alquilo, (C1 - C6) alquilo sustituido con halo, o CN;

R21 y R54 son cada uno independientemente (C6- C14) arilo, heteroarilo de 5- a 14- miembros, - (C1- C6) alquilen- (C6-C14) arilo, o - (C1- C6) alquilen- (heteroarilo de 5- a 14- miembros) , cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, OH, (C1- C6) alquilo, (C1 - C6) alquilo sustituido con halo, o CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde A es:

donde G1, G2, y G3, son cada uno independientemente CR29 o N; Y1 e Y2 son cada uno independientemente- CR30R31-, - CR32R33- CR34R35-, - NR36-, - CR37R38- NR39-, - O-, - S-, -

CR40R41- O-, o -CR42R43- S- ; X es CH o N; y R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, and R43 son cada uno independientemente H, (C1-

C6) alquilo, halógeno, (C1 - C6) alquilo sustituido con halo, o (C3- C14) cicloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2 en donde A es en donde X es CH o N; G2 es CR29, o N; G4 es O, S, o NR60; y R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R60 son cada uno independientemente H, metilo, etilo, propilo, Cl, F, o CF3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2 en donde A es donde al menos uno de G1, G2, y G3 son N 10 Y1 e Y2 son cada uno independientemente -CR30R31-, o -CR32R33- CR34R35-;

X es N, y

R30, R31, R32, R33, R34, y R35 son cada uno independientemente H, metilo, etilo, propilo, Cl, F, o CF3

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dos de G1, G2, y G3 son N, y el restante 15 G es CR29;

Y1 es -CR32R33- CR34R35- ;

Y2 es -CR30R31- ; R29 es H, metilo, Cl, F, CF3; R32, R33, R34, y R35 son H; R30 y R31 son H; y X es N;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5 en donde G1 y G3 son N, y G2 es CR29; Y1 es -CR32R33- CR34R35- ;

Y2 es -CR30R31- ; R29 es H, metilo, Cl, F, o CF3; R32, R33, R34, y R35 son H; y X es N;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R1 es piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o fenilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de metilo, etilo, propilo, Cl, F, Br, I, o metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde L1 es -CH2-, -CH2CH2-, o un enlace, y L2 es -CH2- o NH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R2 es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, o piridazinilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de metilo, dimetilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CF3, o CH2Cl; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1- 10, en donde R3 y R4 son independientemente (C1- C6) alquilo, (C1- C3) alquilen- (C6- C14) arilo, (C1- C3) alquilen- (heteroarilo de 5- a 14miembros) , (C1- C3) alquilen- CONR16R17, (C1- C3) alquilen- O-R15, (C1- C3) alquilen- NR13R14, (C1- C3) alquilen (cicloheteroalquilo de 3- a 14- miembros) , o (C1- C3) alquilen-S- (C6- C14) arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde

R3 es -CH2- fenilo, -CH2CH2- fenilo, -CH2CH2CH2- fenilo, -CH2- piridinilo, -CH2CH2- piridinilo, -CH2- pirimidinilo, -CH2CH2- pirimidinilo, -CH2C (O) NCH3CH3, -CH2C (O) NHCH3, -CH2CH2C (O) NCH3CH3, -CH2- O- CH3, -CH2- O-CH2CH3, -CH2- S- fenilo, -CH2CH2- S- fenilo, o -CH2CH2CH2- S- fenilo; y

R4 es -CH2C (O) CH3, -CH2C (O) CH2CH3, -CH2CH2C (O) CH3, -CH2- S- CH3, CH2- S- CH2CH3, -CH2- N (CH3) (CH3) ,

-CH2- NHCH3, -CH2- NH2, -CH2- NH- fenilo, -CH2- CH2- N (CH3) (CH3) , - CH2CH2- NHCH3, -CH2CH2- NH2, o -CH2CH2- NH- fenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, seleccionado de:

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en terapia.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o sal Una farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en combinación con un compuesto antiproliferativo o compuestos antiproliferativos.