Sorafenib-tosilato para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal.

El compuesto tosilato de N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureapara uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el camino de la transducción de señales inducidas porVEGF.

Sorafenib-tosilato para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal.

Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos para tratamiento de enfermedades mediadas por el camino de transducción de señales inducidas por VEGF, caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad.

Antecedentes de la Invención La vasculogénesis implica la formación de novo de vasos sanguíneos a partir de precursores de células endoteliales o angioblastos. Las primeras estructuras vasculares en el embrión se forman por vasculogénesis. La angiogénesis implica el desarrollo de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes, y es el principal mecanismo por el cual se vascularizan órganos tales como el cerebro y el riñón. Mientras que la vasculogénesis está restringida al desarrollo del embrión, la angiogénesis puede ocurrir en el adulto, por ejemplo durante el embarazo, el ciclo femenino, o la curación de las heridas.

Un regulador importante de angiogénesis y vasculogénesis tanto en el desarrollo del embrión como en algunas enfermedades de dependencia angiogénica es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; denominado también factor de permeabilidad vascular, VPF) . VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos existentes en formas homodímeras debido a remodelación alternativa del RNA. Las isoformas de VEGF son altamente específicas para las células endoteliales vasculares (para revisiones, véase: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9) .

La expresión de VEGF es inducida por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843) , así como por una diversidad de citoquinas y factores de crecimiento, tales como interleuquina-1, interleuquina-6, factor del crecimiento epidérmico y factor a y º del crecimiento transformante.

Hasta la fecha, se ha comunicado que VEGF y los miembros de la familia VEGF se fijan a una o más de tres tirosina-quinasas receptoras transmembranales (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895) , el receptor-1 de VEGF (conocido también como flt-1 (tirosina-quinasa-1 similar a fms) ) , VEGFR-2 (conocido también como receptor que contiene el dominio de inserción de quinasas (KDR) ; el análogo murino de KDR es conocido como quinasa-1 de hígado fetal (flk-1) ) , y VEGFR-3 (conocido también como flt-4) . Se ha demostrado que KDR y flt-1 tienen propiedades diferentes de transducción de señales (Walterberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988) ; Park et al. Oncogene 1995 10, 135) . Así, KDR sufre fosforilación fuerte de la tirosina dependiente de ligandos en células intactas, mientras que flt-1 exhibe una respuesta débil. Así pues, la fijación a KDR es un requisito crítico para la inducción del espectro total de respuestas biológicas mediadas por VEGF.

In vivo, VEGF juega un papel fundamental en la vasculogénesis, e induce angiogénesis y permeabilización de los vasos sanguíneos. La expresión descontrolada de VEGF contribuye al desarrollo de cierto número de enfermedades que se caracterizan por procesos anormales de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad. La regulación de la cascada de transducción de señales mediadas por VEGF proporcionará por tanto un modo útil para controlar los procesos anormales de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad.

La angiogénesis está considerado como un requisito previo absoluto para crecimiento de tumores más allá de aproximadamente 1-2 nm. El oxígeno y los nutrientes pueden ser suministrados a las células tumorales menores que este límite por difusión. Sin embargo, todos los tumores dependen de la angiogénesis para crecimiento continuado después que los mismos han alcanzado cierto tamaño. Las células tumorígenas dentro de las regiones hipóxicas de los tumores responden por estimulación de la producción de VEGF, que desencadena la activación de células endoteliales en reposo para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos. (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768) . Adicionalmente, la producción de VEGF en regiones de tumor en las que no existe angiogénesis alguna puede transcurrir por el camino de transducción de señales ras (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res 1995, 55, 4575) . Estudios de hibridación in situ han demostrado que el mRNA de VEGF está fuertemente regulado en sentido creciente en una gran diversidad de tumores humanos, que incluyen carcinomas de pulmón (Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931) , tiroides (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569) , mama (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86) , tracto gastrointestinal (Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res. 1996, 56, 3004) , riñón y vejiga (Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 143I, 1255) , ovario (Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255) , y cervical (Guidi et al. J. Nat’l Cancer Inst. 1995, 87, 12137) , así como angiosarcoma (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y varios tumores intracraneales (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153) . Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales neutralizantes para KDR son eficaces en el bloqueo de la angiogénesis de los tumores (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315) .

La sobreexpresión de VEGF, por ejemplo en condiciones de hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis intraocular, dando como resultado la hiperproliferación de vasos sanguíneos, que conduce finalmente a ceguera. Una cascada de eventos de este tipo se ha observado para cierto número de retinopatías, que incluyen retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal, retinopatía de la premadurez (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638) , y degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855) .

En la artritis reumatoide (RA) , el crecimiento hacia dentro del pannus vascular puede estar mediado por la producción de factores angiogénicos. Los niveles de VEGF inmunorreactivo son altos en el fluido sinovial de los pacientes de RA, mientras que los niveles de VEGF eran bajos en el fluido sinovial de pacientes con otras formas de artritis o con enfermedad degenerativa de las articulaciones (Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149) . Se ha demostrado que el inhibidor de la angiogénesis AGM-170 previene la neovascularización de la articulación en el modelo de la artritis de la rata por colágeno (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135) .

Se ha demostrado también la expresión incrementada de VEGF en la piel psoriásica, así como trastornos bulosos asociados con la formación de ampollas subepidérmicas, tales como penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744) .

Dado que la inhibición de KDR conduce a inhibición de la angiogénesis y la permeabilización mediadas por VEGF, los inhibidores de KDR serán útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad, con inclusión de las enfermedades arriba enumeradas.

Strumberg et al. (Proc. A.M.A.A.C.R.; marzo 2001, 42, 543) describe el compuesto de arilurea Bay 43-9006 como un agente potente para tratar enfermedades mediadas por raf, tales como el carcinoma hepatocelular.

Sumario de la Invención La presente invención proporciona el compuesto tosilato de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N'- (4- (2- (Nmetilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el camino de transducción de señales inducidas por VEGF.

Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que el compuesto utilizado en la invención puede existir en formas isómeras geométricas diferentes.

La formación de profármacos está bien conocida en la técnica a fin de mejorar las propiedades del compuesto padre; tales propiedades incluyen solubilidad, absorción, bioestabilidad y tiempo de liberación (véase "Pharmaceutical Dosage Form and Drug Deliver y Systems" (6ª Edición) , editado por Ansel et al., publicado por Williams & Wilkins, páginas 27-29 (1995) . Los profármacos utilizados comúnmente de los compuestos de oxazolil-fenil-2, 4-diaminopirimidina dados a conocer están diseñados para aprovechar la ventaja de las reacciones principales de biotransformación de fármacos y deben considerarse también dentro del alcance de la invención. Las reacciones principales de biotransformación de fármacos incluyen N-desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación alifática, hidroxilación aromática, N-oxidación,... [Seguir leyendo]

1. El compuesto tosilato de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N'- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el camino de la transducción de señales inducidas por VEGF.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde el camino de transducción de señales inducidas por VEGF se caracteriza por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el compuesto se administra simultáneamente con otro agente inhibidor de la angiogénesis, en la misma formulación o en formulaciones separadas.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en donde la enfermedad no está mediada por raf o mediada por p-38.

5. Compuesto según la reivindicación 2, en donde la enfermedad está mediada por raf y/o mediada por p-38.

6. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde las enfermedades incluyen crecimiento de tumores, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal, retinopatía de la premadurez y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme.

7. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la enfermedad es crecimiento de tumor, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal, retinopatía de la premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme, en combinación con otra afección seleccionada del grupo constituido por: fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis gram-negativa, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) , reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, pneumoconiosis de los mineros del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral) , diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , insuficiencia cardiaca congestiva, deterioro después de enfermedad cardiaca, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple (desmielinación y pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple) , cáncer avanzado, enfermedad maligna linfoide, pancreatitis, curación empeorada de las heridas en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásticos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, lesión/toxicidad por radiación después de la administración de anticuerpos monoclonales, reacción de rechazo inverso (lesión isquemia-reperfusión y rechazos de aloinjertos de riñón, hígado, corazón, y piel) , rechazo de aloinjerto pulmonar (bronquitis obliterante) o complicaciones debidas a sustitución total de cadera.

8. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la enfermedad es crecimiento de tumor, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal, retinopatía de la premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme, en combinación con una enfermedad infecciosa seleccionada del grupo constituido por:

tuberculosis, infección de Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga's resultante de infección de Tr y panosoma cruzi, efectos de la toxina similar a Shiga resultante de infección de E. coli, efectos de la enterotoxina A resultante de infección de Staphylococcus, infección meningocócica, e infecciones de Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de la encefalitis de Theiler, y virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) .