Síntesis exo- y diastereo-selectiva de análogos de himbacina.

procedimiento de preparación del Compuesto 16:**Fórmula**

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

**Fórmula**

(a) tratar N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina con un anhídrido para producir el Compuesto 35:**Fórmula**

(b) tratar el Compuesto 35 con un alcohol a temperatura elevada para producir el Compuesto 36:**Fórmula**

(c) tratar el Compuesto 36 con un reactivo con grupo saliente para producir el Compuesto 37: **Fórmula**

(d) tratar el Compuesto 37 con un reactivo fosfito para producir el Compuesto 38 o una sal del mismo:**Fórmula**

Síntesis exo-y diastereo-selectiva de análogos de himbacina Campo de la invención La presente solicitud divulga un procedimiento de preparación de intermedios para la preparación de análogos de himbacina útiles como antagonistas del receptor de trombina. La invención divulgada en el presente documento está relacionada con lo que se divulga en las solicitudes de patente en trámite, junto con la presente, que corresponden a las siguientes solicitudes de patente provisionales: nº de serie 60/643.932; nº de serie 60/643.927; y nº de serie 60/644.428, habiéndose presentado las cuatro solicitudes en la misma fecha.

Antecedentes de la invención Se sabe que la trombina tiene una diversidad de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos de células como plaquetas humanas, células de músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Los antagonistas del receptor de trombina pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como en otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan una función patológica. Véase, por ejemplo, el

documento U.S. 6.063.847.

Un antagonista del receptor de trombina es un compuesto de la fórmula:

Este compuesto es un antagonista del receptor de trombina biodisponible por vía oral, derivado de himbacina. El Compuesto 11 se puede sintetizar a partir del Compuesto 1:

en el que cada uno de R5 y R6 está seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en H, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo.

Los procedimientos para la síntesis de antagonistas del receptor de trombina análogos de himbacina similares se divulgan en la patente de Estados Unidos nº 6.063.847, y en la publicación de Estados Unidos nº 2003/0216437, los procedimientos de utilización de los antagonistas del receptor de trombina se divulgan en la publicación de Estados Unidos nº 2004/0192753, y la síntesis de la sal bisulfato de un análogo de himbacina particular se divulga en la publicación de Estados Unidos nº 2004/0176418. Un procedimiento de preparación del Compuesto 11 a partir del Compuesto 1 proporciona un rendimiento mejorado y la eliminación de la necesidad de un intermedio quiral.

En los documentos US 2004/0157236 y EP 1036 072 se han divulgado Compuestos Intermedios útiles para la síntesis de análogos de himbacina.

Sumario de la invención Se describe un procedimiento a ejemplar de preparación del Compuesto 1:

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(a) ciclar el Compuesto 2 en un primer disolvente a una temperatura elevada

en el que cada R5 y R6 está seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, para producir una primera mezcla de exo isómeros teniendo dichos isómeros una unión de anillo trans-[5, 6] y endo isómeros:

(b) epimerizar dicha unión de anillo trans-[5, 6] en el Compuesto 29 mediante el tratamiento de dicha primera mezcla con una primera base para producir una segunda mezcla que comprende unión de anillo cis-[5, 6]-nitroisómero α y unión de anillo cis-[5, 6]-nitro-isómero β del Compuesto 30:

y

(c) tratar dicha segunda mezcla con un segundo disolvente, haciendo que dicho isómero α del Compuesto 30 precipite para producir el Compuesto 1.

El procedimiento anterior comprende además la etapa de tratar dicha segunda mezcla con una segunda base,

dando como resultado una resolución dinámica de dicha segunda mezcla, en la que dicho isómero β del Compuesto 30 se convierte en el isómero α del Compuesto 30, y el isómero α del Compuesto 30 se precipita para producir el Compuesto 1.

En otra realización descrita, dicho primer disolvente está seleccionado del grupo que consiste en xileno, Nmetilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, difeniléter, dimetilacetamida y mezclas de 2 o más de los mismos.

En otra realización descrita, dicha temperatura está comprendida entre aproximadamente 70 y aproximadamente 190 ºC, preferentemente está comprendida entre aproximadamente 80 y aproximadamente 170 ºC, más preferentemente está comprendida entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160 ºC, aun más preferentemente está comprendida entre aproximadamente 120 y aproximadamente 150 ºC.

En otra realización descrita, dicha primera base está seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, 1, 5

diazabiciclo[4, 3, 0]non-5-eno 1, 4-diazabiciclo[2, 2, 2]octano y 1, 8-diazabiciclo[5, 4, 0]undec-7-eno, y mezclas de 2 o más de los mismos.

En otra realización descrita, dicho segundo disolvente está seleccionado del grupo que consiste en alcoholes, éteres, cetonas, ésteres, xileno, N-metilpirrolidinona, y mezclas de 2 o más de los mismos.

Se describe un procedimiento a ejemplar de preparación del Compuesto 2:

en el que cada R5 y R6 está seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, comprendiendo dicho procedimiento:

(a) convertir (R) -butinol en el Compuesto 3:

(b) reducir el Compuesto 3 para proporcionar el Compuesto 4:

y

(c) hacer reaccionar el Compuesto 4 con el Compuesto 6:

para proporcionar el Compuesto 2. Se describe un procedimiento ejemplar de preparación del Compuesto 2:

en el que cada R5 y R6 está seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterocíclico y grupos heteroarilo, o R5 y R6, junto con el 10 nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, que comprende:

(a) convertir (R) -butinol en el Compuesto 3:

(b) hacer reaccionar el Compuesto 3 con el Compuesto 6 para proporcionar el Compuesto 7:

(c) reducir el Compuesto 7 para producir el Compuesto 2:

Los siguientes compuestos son útiles como intermedios en los procedimientos anteriores: La presente invención proporciona un procedimiento de preparación del Compuesto 16:

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(a) tratar N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina con un anhídrido para producir el Compuesto 35:

(b) tratar el Compuesto 35 con un alcohol a temperatura elevada para producir el Compuesto 36:

(c) tratar el Compuesto 36 con un reactivo con grupo saliente para producir el Compuesto 37:

(d) tratar el Compuesto 37 con un reactivo con fosfito para producir el Compuesto 38 o una sal del mismo:

y

(e) tratar el Compuesto 38 con 3-FC6H4B (OR11) 2 parar producir el Compuesto 16 usando PdLn o Pd/C: en el que R9 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C10, arilo, heteroarilo y arilalquilo;

R11 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, arilo y heteroarilo;

R12 es grupo aromático, metilo o metilo trihalogenado;

X es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halógenos, ésteres, sulfonatos y fosfatos;

L es PR’3 o NR’’3, donde R’ está seleccionado de alquilo, arilo y alquilarilo, y R’’ está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo y alquilarilo; y n está comprendida entre 0 y 8.

Se tendrá una comprensión más detallada de la invención a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Descripción de la invención Las siguientes definiciones y términos se usan en el presente documento o, de otra forma, son conocidos por el experto. Salvo cuando se indique lo contrario, las definiciones son aplicables a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Para describir la misma estructura pueden utilizarse de manera indistinta nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas. Estas definiciones son de aplicación independientemente de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por ello, la definición de "alquilo" es aplicable a "alquilo" así como también a... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación del Compuesto 16:

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(a) tratar N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina con un anhídrido para producir el Compuesto 35:

(b) tratar el Compuesto 35 con un alcohol a temperatura elevada para producir el Compuesto 36:

(c) tratar el Compuesto 36 con un reactivo con grupo saliente para producir el Compuesto 37:

(d) tratar el Compuesto 37 con un reactivo fosfito para producir el Compuesto 38 o una sal del mismo:

y

(e) tratar el Compuesto 38 con 3-FC6H4B (OR11) 2 parar producir el Compuesto 16 usando PdLn o Pd/C; en el que R9 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C10, arilo, heteroarilo y arilalquilo;

R11 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, arilo y heteroarilo;

R12 es grupo aromático, metilo o metilo trihalogenado;

X es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halógenos, ésteres, sulfonatos y fosfatos;

L es PR’3 o NR’’3, en las que R’ está seleccionado de alquilo, arilo y alquilarilo, y R’’ está seleccionado del

grupo que consiste en alquilo, arilo y alquilarilo; y n está comprendida entre 0 y 8.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho anhídrido está seleccionado del grupo que consiste en anhídrido de ácido aromático, anhídrido acético y anhídrido acético trihalogenado.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que R12 es CF3.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho alcohol está seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanol y octanol, y mezclas de 2 o más de los mismos.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha temperatura elevada es de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 ºC, preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 20 70 ºC, más preferentemente de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 ºC.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicha temperatura varía de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 ºC.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho reactivo con grupo saliente está seleccionado del grupo

que consiste en SOCl2, SOBr2, PCl3, PBr3, PCl5, PBr5, R8COCl y R8SO2Cl, y en el que R8 está seleccionado del 25 grupo que consiste en alquilo C1 aC10, arilo y arilalquilo.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho reactivo con fosfito se prepara a partir de una base fuerte y (R9O) 2P (O) H.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicha base fuerte está seleccionado del grupo que consiste en hidruros metálicos, R10Li y ( (R10) 3Si) 2Li, en el que R10 está seleccionado de grupos alquilo C1 aC10 y arilo.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R11 es H.

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que L es PPh3.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que n está comprendida entre 0 y 4.