Inhibidores de renina.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;

R2 es H o alquilo;

R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alcanosulfonilo; y

n es 0, 1, 2 o 3.

Inhibidores de renina.

Solicitud relacionada La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/845.291, presentada el 18 de septiembre de 2.006.

Antecedentes de la invención Las aspartico proteasas, incluyendo la renina, la -secretasa (BACE) , la proteasa del VIH, la proteasa del VLTH y las plasmepsinas I y II, estan implicadas en diversas patologias. En hipertension, estan presentes niveles elevados de angiotensina I, el producto de escision catalizado por renina de angiotensina. Existe la creencia generalizada de que los elevados niveles de amiloide, el producto de la actividad de BACE sobre la proteina precursora amiloide, son responsables de las placas amiloides presentes en los cerebros de pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer. Los virus VIH y VLTH dependen de sus respectivas aspartico proteasas para la maduracion viral. Plasmodium falciparum usa plasmepsinas I y II para degradar la hemoglobina.

En el sistema renina-angiotensina-aldosferona (RAAS) , el peptido biologicamente activo angiotensina II (Ang II) se genera por un mecanismo de dos etapas. La renina, una aspartico proteasa muy especifica, escinde el angiotensinogeno en angiotensina I (Ang I) , que despues, la enzima convertidora de angiotensina (ACE) menos especifica, procesa adicionalmente en Ang II. Se sabe que la Ang II actua sobre al menos dos subtipos de receptores denominados AT1 y AT2. Mientras que el AT1 parece transmitir la mayoria de las funciones conocidas de la Ang II, aun se desconoce el papel del AT2.

La modulacion del RAAS representa un avance importante en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (Zaman, M. A. y col., Nature Reviews Drug Discover y 2002, 1, 621-636) . Como tratamiento de la hipertension se han aceptado los inhibidores de la ACE y los bloqueantes del AT1 (Weaber B. y col., quot;The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertensionquot;, en Berkenhager W. H., Reid J. L. (eds) : Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co., 1996, 489-519; Webwe M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S) . Ademas, los inhibidores de la ACE se usan para proteccion renal (Rosenberg M. E. y col., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. y col., Kidney International, 1994, 45, S156) , en la prevencion de insuficiencia cardiaca congestiva (Vaughan D. E. y col., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. y col., Am. J. Med. 1988, 84 (Supl. 3A) , 83) e infarto de miocardio (Pfeffer M. A. y col., N Engl. J: Med. 1992, 327, 669) .

El interes en el desarrollo de los inhibidores de renina proviene de la especificidad de la renina (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645) . El unico substrato conocido para la renina es angiotensinogeno, que solo puede procesar (en condiciones fisiologicas) la renina. En cambio, la ACE tambien puede escindir la bradiquinina ademas de la Ang I y puede eludir la quimasa, una serina proteasa (Husain A., J Hypertens., 1993, 11, 1155) . En pacientes, la inhibicion de la ACE conduce por tanto a la acumulacion de bradiquina que causa tos (5-20 %) y edema angioneurotico posiblemente mortal (0, 1-0, 2 %) (Israili Z. H. y col., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234) . Los inhibidores de la ACE no inhiben la quimasa. Por lo tanto, la formacion de Ang II aun es posible en pacientes tratados con inhibidores de la ACE. Por otro lado, el bloqueo del receptor AT1 (por ejemplo, por losartan) sobreexpone otros subtipos de receptores AT a la Ang II, cuya concentracion se aumenta drasticamente por el bloqueo de los receptores AT1. En resumen, no solo se espera que los inhibidores de la renina sean superiores a los inhibidores de la ACE y a los bloqueantes de AT1 con respeto a la seguridad, sino que, lo que es mas importante, tambien lo sean con respecto a su eficacia en el bloqueo del RAAS. Los documentos WO 2007/070201 y WO 2006/042150 divulgan la inhibicion de diferentes estructuras de aspartico proteasas Se ha generado solo una limitada experiencia clinica (Azizi M. y col., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. y col., Am. Heart. 1991, 122, 1094) , con inhibidores de renina debido a que su caracter peptidomimetico confiere una actividad insuficiente por via oral (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs. 1995, 9, 645) . El desarrollo clinico de diversos compuestos se ha detenido a causa de este problema junto con el elevado coste de produccion. Parece como si solamente un compuesto hubiera entrado en ensayos clinicos (Rahuel J. y col., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139) . Por tanto, no existen inhibidores de renina que sean metabolicamente estables, que se encuentren biodisponibles por via oral y que sean lo suficientemente solubles para que puedan prepararse a gran escala. Recientemente, se describieron los primeros inhibidores de renina no peptidicos que muestran alta actividad in vitro (Oefner C. y col., Chem. Biol., 1999, 6, 127; Solicitud de Patente WO 97/09311; Maerki H. P. y col., II Farmaco, 2001, 56, 21) . La presente invencion se refiere a la identificacion inesperada de inhibidores de renina de naturaleza no peptidica y de bajo peso molecular. Se describen inhibidores de renina activos por via oral que son activos en indicaciones mas alla de la regulacion de la presion sanguinea en que puede activarse el sistema renina-quimasa tisular que conduzca a funciones locales patofisiologicamente alteradas tales como remodelado renal, cardiaco y vascular, aterosclerosis y restenosis.

Sumario de la invención Una realizacion de la invencion es un inhibidor de aspartico proteasas, que es un compuesto representado por la Formula Estructural (I) :

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R2 es H o alquilo; R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alcanosulfonilo; y n es 0, 1, 2 o 3.

Otra realizacion de la invencion es un inhibidor de proteasa aspartica, que es un compuesto representado por la Formula Estructural (II) :

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Otra realizacion de la invencion es un inhibidor de proteasa aspartica, que es un compuesto representado por la 15 Formula Estructural (IIa) :

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto es al menos opticamente puro al 90 %.

Otra realizacion de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y un inhibidor de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por

ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I) , (II) , (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) . La composicion farmaceutica se usa en terapia, por ejemplo, para inhibir un trastorno mediado por proteasa aspartica en un sujeto.

Otra realizacion de la invencion es un procedimiento para antagonizar una o mas aspartico proteasas en un sujeto que necesita dicho tratamiento. El procedimiento comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor

de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I) . (II) , (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) .

Otra realizacion de la invencion es un procedimiento para tratar un trastorno mediado por proteasa aspartica en un sujeto. El procedimiento comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I) , (II) , (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) .

Otra realizacion de la invencion es el uso de un inhibidor de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I) , (II) , (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) para la preparacion de un medicamento para antagonizar una o mas proteasas en un sujeto que necesita dicho tratamiento.

Otra realizacion de la invencion es el uso de un inhibidor de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I) , (II) , (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por proteasa aspartica en un sujeto.

Otra realizacion de la invencion es el uso de un inhibidor de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I) , (II) , (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) para terapia, tal como el tratamiento de un trastorno mediado por proteasa aspartica en un sujeto. Los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente formula estructural:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R2 es H o alquilo; R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alcanosulfonilo; y n es 0, 1, 2 o 3.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que:

R1 es alquilo (C1-C3) ; R2 es H o alquilo (C1-C3) ; R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) o alcano (C1C3) sulfonilo; y n es 0, 1, 2 o 3.

3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto esta representado por la siguiente formula estructural:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es alquilo (C1-C3) ; R2 es H o alquilo (C1-C3) ;

R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) o alcano (C1C3) sulfonilo; y n es 0, 1, 2 o 3.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es metilo y R2 es H o metilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 3, en el que R3 es F, Cl o metilo y n es 1 o 2.

6. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto esta representado por una formula estructural seleccionada entre:

y

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, representado por la siguiente formula estructural:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 representado por la siguiente formula estructural:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto es al menos opticamente puro al 90 %.

9. Una composicion farmaceutica que comprende un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

10. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 9, que comprende adicionalmente un -bloqueante, un bloqueante, un bloqueante de canales de calcio, un diuretico, un natriuretico, un saluretico, un antihipertensivo de accion central, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor dual de la enzima convertidora de angiotensina y de la endopeptidasa neutra, un bloqueante del receptor de angiotensina, un antagonista dual bloqueante del receptor de angiotensina y del receptor de endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un antagonista del receptor de aldosterona o un antagonista del receptor de endotelina.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para antagonizar una o mas aspartico proteasas.

12. El compuesto de la reivindicacion 11, en el que la aspartico proteasa es renina.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricacion de un medicamento para antagonizar una o mas aspartico proteasas en un sujeto que lo necesite.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para tratar un trastorno mediado por aspartico proteasas.

15. El compuesto de la reivindicacion 14, en el que dicho trastorno es hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatia post-infarto, nefropatia, vasculopatia y neuropatia, una enfermedad de los vasos coronarios, hipertension post-quirurgica, restenosis despues de angioplastia, presion intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, estado de ansiedad o un trastorno cognitivo.

16. El compuesto de la reivindicacion 14, que comprende adicionalmente administrar uno mas agentes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en un -bloqueante, un -bloqueante, un bloqueante de canales de calcio, un diuretico, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor dual de la enzima convertidora de angiotensina y de la endopeptidasa neutra, un bloqueante del receptor de angiotensina, un antagonista dual bloqueante del receptor de angiotensina y del receptor de endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un antagonista del receptor de aldosterona y un antagonista del receptor de endotelina.

17. El compuesto de la reivindicacion 14, en el que la aspartico proteasa es -secretasa, plasmepsina o la proteasa del VIH.

18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricacion de un medicamento para tratar, en un sujeto, un trastorno mediado por aspartico proteasas.

19. Un compuesto representado por una formula estructural seleccionada entre:

y

o una sal del mismo, en la que:

R2 es H o alquilo; y E es H o Boc.

20. El compuesto de la reivindicacion 19, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

(S) -1-amino-3- ( (R) -tetrahidro-2H-piran-3-il) propan-2-ilcarbamato de terc-butilo; (S) -1-amino-3- ( (R) -tetrahidro-2H-piran-3-il) propan-2-il (metil) carbamato de terc-butilo; 10 1-amino-3- (tetrahidro-2H-piran-3-il) propan-2-ilcarbamato de terc-butilo; y 1-amino-3- (tetrahidro-2H-piran-3-il) propan-2-il (metil) carbamato de terc-butilo.

21. El compuesto de la reivindicacion 19, en el que E, junto con el nitrogeno que protege, es un grupo carbamato, amida o sulfonamida.

22. El compuesto de la reivindicacion 21, en el que el grupo protector amino es Boc, Cbz y Teoc.

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