Inhibidores cíclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

Un compuesto de fórmula (Io1): **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que:

R1 es alquilo (C1-C6);

el anillo de oxodihidropiridilo en la Fórmula Io1 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), hidroxicicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C4-C7)alquilo, alquenilo (C2-C6), haloalquenilo (C2-C6), hidroxialquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C6)alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C6), halocicloalquilo (C3-C6), halocicloalquil (C4-C7)alquilo, alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi (C3-C6), cicloalquil (C4-C7)alcoxi, haloalcoxi (C1-C6), halocicloalcoxi (C3-C6), halocicloalquil (C4-C7)alcoxi, alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), cicloalquil (C4-C7)alquiltio, haloalquiltio (C1-C6), halocicloalquiltio (C3-C6), halocicloalquil (C4-C7)alquiltio, alcano (C1-C6)sulfinilo, cicloalcano (C3-C6)sulfinilo, cicloalquil (C4-C7)alcanosulfinilo, haloalcano (C1-C6)sulfinilo, halocicloalcano (C3-C6)sulfinilo, halocicloalquil (C4-C7)alcanosulfinilo, alcano (C1-C6)sulfonilo, cicloalcano (C3-C6)sulfonilo, cicloalquil (C4-C7)alcanosulfonilo, haloalcano (C1-C6)sulfonilo, halocicloalcano (C3-C6)sulfonilo, halocicloalquil (C4-C7)alcanosulfonilo, alquil (C1-C6)amino, dialquil (C1-C6)amino, alcoxi (C1-C6)alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6)alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)carbonilo, H2NCO, H2NSO2, alquil (C1-C6)aminocarbonilo, dialquil (C1-C6)aminocarbonilo, alcoxi (C1-C3)alquil (C1-C3)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquil (C1-C6)aminosulfonilo, dialquil (C1-C6)aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquil (C1-C6)carbonilamino, alquil (C1-C6)carbonilaminoalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)sulfonilamino, alquil (C1-C6)sulfonilaminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)carbonilalcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), hidroxialcoxi (C1-C6), heteroarilo, oxo, aminoalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)aminoalquilo (C1-C6), dialquil (C1-C6)aminoalquil (C1-C6) aminoalcoxi (C2-C6), alquil (C1-C6)aminoalcoxi (C2-C6), dialquil (C1-C6)aminoalcoxi (C2-C6), alquil (C1-C6)carbonilo, cicloalquil (C3-C6)carbonilo, cicloalquil (C3-C6)aminocarbonilo, {cicloalquil (C3-C6)}{alquil (C1-C6)}aminocarbonilo, dicicloalquil (C3-C6)aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)aminosulfonilo, {cicloalquil (C3-C6)}{alquil (C1-C6)}aminosulfonilo, dicicloalquil (C3-C6)aminosulfonilo, cianoalquilo (C1-C6), aminocarbonilalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)aminocarbonilalquilo (C1-C6), dialquil (C1-C6)aminocarbonilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)aminocarbonilalquilo (C1-C6), {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1-C6)}aminocarbonilalquilo (C1-C6) y dicicloalquil (C3-C6)aminocarbonilalquilo (C1-C6).

Inhibidores cíclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1

Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de la 111-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (111-HSD1) , a composiciones farmacéuticas de los mismos y a procedimientos de uso de los mismos.

Antecedentes de la invención Los glucocorticoides, tales como cortisol (hidrocortisona) , son hormonas esteroides que regulan el metabolismo, la función y la distribución de las grasas, y desempeñan una función en el metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y grasas. Los glucocorticoides también son conocidos por tener efectos fisiológicos sobre la neurobiología del desarrollo, inflamación, tensión arterial, metabolismo y muerte celular programada. El cortisol y otros corticosteroides se unen tanto al receptor de glucocorticoides (GR) como al receptor de mineralocorticoides (MR) , que son miembros de la superfamilia de los receptores de la hormona nuclear y se ha mostrado que median en la función del cortisol in vivo. Estos receptores modulan directamente la transcripción mediante dominios de dedo de cinc de unión a ADN y dominios de activación transcripcional.

Hasta hace poco, los principales determinantes de la acción de glucocorticoides se atribuyeron a tres factores principales: (1) niveles en circulación de glucocorticoides (accionados principalmente por el eje hipotalámicohipofisario-adrenal (HPA) ) ; (2) unión de proteínas de glucocorticoides en circulación; y (3) densidad de receptores intracelulares dentro de tejidos diana. Recientemente se ha identificado un cuarto determinante de la función de glucocorticoides: metabolismo de pre-receptores específicos para tejido por enzimas activantes e inactivantes de glucocorticoides. Estas enzimas de control de pre-receptores de 111-hidroxiesteroide deshidrogenasa (111-HSD) modulan la activación de GR y MR por regulación de hormonas glucocorticoides. Hasta la fecha se han clonado y caracterizado dos isozimas distintas de 11-beta-HSD: 111-HSD1 (también conocida como 11-beta-HSD tipo 1, 11betaHSD1, HSD11B1, HDL y HSD11L) y 1113-HSD2. 111-HSD1 es una oxidorreductasa bidireccional que regenera cortisol activo a partir de formas 11-ceto inactivas, mientras que 111-HSD12 es una deshidrogenasa unidireccional que inactiva cortisol biológicamente activo convirtiéndolo en cortisona.

Las dos isoformas se expresan de un modo distinto específico para tejido, de acuerdo con las diferencias en sus funciones fisiológicas. 111-HSD1 está ampliamente distribuida en tejidos de rata y humanos; la expresión de la enzima y el ARNm correspondiente se ha detectado en hígado, tejido adiposo, pulmón, testículo, hueso y epitelio ciliar humano. En tejido adiposo, concentraciones de cortisol elevadas estimulan la diferenciación de adipocitos y pueden desempeñar una función en promover la obesidad visceral. En el ojo, 111-HSD1 puede regular la presión intraocular y puede contribuir a glaucoma; algunos datos sugieren que la inhibición de 111-HSD1 puede producir una disminución en la presión intraocular en pacientes con hipertensión intraocular (Kotelevstev y col. (1997) , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (26) : 14924-9) . Aunque 111-HSD1 cataliza tanto la 11-beta-deshidrogenación como la reacción de 11-oxorreducción inversa, 111-HSD1 actúa predominantemente de oxorreductasa dependiente de NADPH en células y tejidos intactos, catalizando la formación de cortisol activo de cortisona inerte (Low y col. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174) . Al contrario, la expresión de 111-HSD2 se encuentra principalmente en tejidos diana mineralocorticoides tales como riñón (corteza y médula) , placenta, colon sigmoide y rectal, glándula salival y líneas celulares epiteliales colónicas. 111-HSD12 actúa de deshidrogenasa dependiente de NAD catalizando la inactivación de cortisol a cortisona (Albiston y col. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17) , y se ha mostrado que protege el MR de exceso de glucocorticoide (por ejemplo, altos niveles de cortisol activo para receptor) (Blum, y col. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216) .

Las mutaciones en genes tanto 111-HSD1 como 111-HSD2 producen patología humana. Por ejemplo, individuos con mutaciones en 111-HSD2 son deficientes en esta actividad de inactivación de cortisol y, como resultado, presentan un síndrome de exceso aparente de mineralocorticoide (también denominado 'SEAM') caracterizado por hipertensión, hipopotasemia y retención de sodio (Edwards y col. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson y col. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205) . Similarmente, las mutaciones en 111-HSD1 y en el gen que codifica una enzima que genera NADPH co-localizada, hexosa 6-fosfato deshidrogenasa (H6PD) , pueden producir deficiencia de cortisona reductasa (CRD) ; estos individuos presentan exceso de andrógenos mediado por ACTH (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) , un fenotipo que se parece al síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) (Draper y col. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439) .

Notablemente, la alteración de la homeostasis en el eje HPA por tanto secreción como acción deficiente o en exceso produce síndrome de Cushing o enfermedad de Addison, respectivamente (Miller y Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig y Frohman (McGraw-Hill, Nueva York) , 4ª ed.: 387-524) . Pacientes con síndrome de Cushing o que reciben terapia con glucocorticoides desarrollan obesidad de grasa visceral reversible. El fenotipo de pacientes con síndrome de Cushing se parece mucho al síndrome metabólico de Reaven (también conocido como síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina) , incluyendo los síntomas de obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipertensión, diabetes de tipo 2 e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131) . Aunque la función de los glucocorticoides en la obesidad humana no está completamente caracterizada, está cada vez más demostrado que la actividad de 111-HSD1 desempeña una función importante en obesidad y síndrome metabólico (Bujalska y col. (1997) Lancet 349: 1210-1213) ; (Livingstone y col. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988) .

Los datos de estudios en modelos de ratón transgénico respaldan la hipótesis de que la actividad de 111-HSD1 de adipocitos desempeña una función decisiva en la obesidad visceral y síndrome metabólico (Alberts y col. (2002) Diabetologia. 45 (11) : 1526-32) . La expresión en exceso en tejido adiposo de 111-HSD1 bajo el control del promotor aP2 en ratones transgénicos produjo un fenotipo sorprendentemente similar al síndrome metabólico humano (Masuzaki y col. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki y col. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90) . Además, la elevada actividad de 111-HSD1 en estos ratones es muy similar a la observada en obesidad humana (Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421) . Además, datos de estudios con ratones deficientes en 111-HSD1 producidos por recombinación homóloga demuestran que la pérdida de 111-HSD1 conduce a un aumento en la sensibilidad a insulina y tolerancia a glucosa debido a una deficiencia específica para tejido en niveles de glucocorticoide activo (Kotelevstev y col. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton y col. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton y col. (2004) Diabetes 53: 931-938) .

Los datos publicados soportan la hipótesis de que el aumento de la expresión de 111-HSD1 contribuye al aumento de la conversión local de cortisona en cortisol en tejido adiposo y de ahí que la 111-HSD1 desempeñe una función en la patogénesis de obesidad central y la aparición de síndrome metabólico en seres humanos (Engeli, y col., (2004) Obes. Res. 12: 9-17) . Por tanto, 111-HSD1 es una prometedora diana farmacéutica para el tratamiento de síndrome metabólico (Masuzaki, y col., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62) . Además, la inhibición de la actividad de 111-HSD1 puede demostrar ser beneficiosa en el tratamiento de numerosos trastornos relacionados con glucocorticoides. Por ejemplo, los inhibidores de 111-HSD1 podrían ser eficaces para combatir la obesidad y/o aspectos del conglomerado del síndrome metabólico, que incluyen intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hiperglucemia, hipertensión y/o hiperlipidemia (Kotelevstev y col. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton y col. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton y col. (2004) Diabetes 53: 931-938) . Además, la inhibición de la actividad de 111-HSD1 puede tener efectos beneficiosos sobre el páncreas, que incluye la potenciación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (Io1) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

R1 es alquilo (C1-C6) ; el anillo de oxodihidropiridilo en la Fórmula Io1 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxicicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C4-C7) alquilo, alquenilo (C2-C6) , haloalquenilo (C2-C6) , hidroxialquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquinilo (C2-C4) , haloalquilo (C1-C6) , halocicloalquilo (C3-C6) , halocicloalquil (C4-C7) alquilo, alcoxi (C1-C6) , cicloalcoxi (C3-C6) , cicloalquil (C4-C7) alcoxi, haloalcoxi (C1-C6) , halocicloalcoxi (C3-C6) , halocicloalquil (C4-C7) alcoxi, alquiltio (C1-C6) , cicloalquiltio (C3-C6) , cicloalquil (C4-C7) alquiltio, haloalquiltio (C1-C6) , halocicloalquiltio (C3-C6) , halocicloalquil (C4-C7) alquiltio, alcano (C1-C6) sulfinilo, cicloalcano (C3-C6) sulfinilo, cicloalquil (C4C7) alcanosulfinilo, haloalcano (C1-C6) sulfinilo, halocicloalcano (C3-C6) sulfinilo, halocicloalquil (C4C7) alcanosulfinilo, alcano (C1-C6) sulfonilo, cicloalcano (C3-C6) sulfonilo, cicloalquil (C4-C7) alcanosulfonilo, haloalcano (C1-C6) sulfonilo, halocicloalcano (C3-C6) sulfonilo, halocicloalquil (C4-C7) alcanosulfonilo, alquil (C1C6) amino, dialquil (C1-C6) amino, alcoxi (C1-C6) alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1C6) carbonilo, H2NCO, H2NSO2, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, dialquil (C1-C6) aminocarbonilo, alcoxi (C1C3) alquil (C1-C3) aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, dialquil (C1C6) aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) carbonilaminoalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) sulfonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilaminoalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) carbonilalcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , hidroxialcoxi (C1-C6) , heteroarilo, oxo, aminoalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) aminoalquilo (C1-C6) , dialquil (C1-C6) aminoalquil (C1-C6) aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (C1-C6) aminoalcoxi (C2-C6) , dialquil (C1-C6) aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (C1-C6) carbonilo, cicloalquil (C3-C6) carbonilo, cicloalquil (C3-C6) aminocarbonilo, {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1-C6) }aminocarbonilo, dicicloalquil (C3-C6) aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6) aminosulfonilo, {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1C6) }aminosulfonilo, dicicloalquil (C3-C6) aminosulfonilo, cianoalquilo (C1-C6) , aminocarbonilalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) , dialquil (C1-C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) , {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1-C6) }aminocarbonilalquilo (C1-C6) y dicicloalquil (C3-C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) ; R2 es alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo y opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos independientemente seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxicicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C4-C7) alquilo, alquenilo (C2-C6) , haloalquenilo (C2-C6) , hidroxialquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquinilo (C2-C4) , haloalquilo (C1-C6) , halocicloalquilo (C3-C6) , halocicloalquil (C4-C7) alquilo, alcoxi (C1-C6) , cicloalcoxi (C3-C6) , cicloalquil (C4-C7) alcoxi, haloalcoxi (C1-C6) , halocicloalcoxi (C3-C6) , halocicloalquil (C4-C7) alcoxi, alquiltio (C1-C6) , cicloalquiltio (C3-C6) , cicloalquil (C4-C7) alquiltio, haloalquiltio (C1-C6) , halocicloalquiltio (C3-C6) , halocicloalquil (C4-C7) alquiltio, alcano (C1-C6) sulfinilo, cicloalcano (C3-C6) sulfinilo, cicloalquil (C4C7) alcanosulfinilo, haloalcano (C1-C6) sulfinilo, halocicloalcano (C3-C6) sulfinilo, halocicloalquil (C4C7) alcanosulfinilo, alcano (C1-C6) sulfonilo, cicloalcano (C3-C6) sulfonilo, cicloalquil (C4-C7) alcanosulfonilo, haloalcano (C1-C6) sulfonilo, halocicloalcano (C3-C6) sulfonilo, halocicloalquil (C4-C7) alcanosulfonilo, alquil (C1C6) amino, dialquil (C1-C6) amino, alcoxi (C1-C6) alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1C6) carbonilo, H2NCO, H2NSO2, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, dialquil (C1-C6) aminocarbonilo, alcoxi (C1C3) alquil (C1-C3) aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, dialquil (C1C6) aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) carbonilaminoalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) sulfonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilaminoalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) carbonilalcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) alquil (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , hidroxialcoxi (C1-C6) , heteroarilo, oxo, aminoalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) aminoalquilo (C1-C6) , dialquil (C1-C6) aminoalquil (C1-C6) aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (C1-C6) aminoalcoxi (C2-C6) , dialquil (C1-C6) aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (C1-C6) carbonilo, cicloalquil (C3-C6) carbonilo, cicloalquil (C3-C6) aminocarbonilo, {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1-C6) ) aminocarbonilo, dicicloalquil (C3-C6) aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6) aminosulfonilo, {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1C6) ) aminosulfonilo, dicicloalquil (C3-C6) aminosulfonilo, cianoalquilo (C1-C6) , aminocarbonilalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) , dialquil (C1-C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3

C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) , {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1-C6) }aminocarbonilalquilo (C1-C6) y dicicloalquil (C3-C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) ; R3 está seleccionado de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C5) alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C3) alcoxi (C1-C3) o alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) y está opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos independientemente seleccionados de flúor, ciano, oxo, R4, R4O-, (R4) 2N-, R4O2C-, R4C (=O) O-, R4S, R4S (=O) -, R4S (=O) 2-, R4C (=O) NR4-, (R4) 2NC (=O) -, (R4) 2NC (=O) O-, (R4) 2NC (=O) NR4-, R4OC (=O) NR4-, (R4) 2NC (=NCN) NR4-, (R4O) 2P (=O) O-, (R4O) 2P (=O) NR4-, R4OS (=O) 2NR4-, (R4) 2NS (=O) 2O-, (R4) 2NS (=O) 2NR4, R4S (=O) 2NR4-, R4S (=O) 2NHC (=O) -, R4S (=O) 2NHC (=O) O-, R4S (=O) 2NHC (=O) NR4-, R4OS (=O) 2NHC (=O) -, R4OS (=O) 2NHC (=O) O-, R4OS (=O) 2NHC (=O) NR4-, (R4) 2NS (=O) 2NHC (=O) -, (R4) 2NS (=O) 2NHC (=O) O-, (R4) 2NS (=O) 2NHC (=O) NR4-, R4C (=O) NHS (=O) 2-, R4C (=O) NHS (=O) 2O-, R4C (=O) NHS (=O) 2NR4-, R4OC (=O) NHS (=O) 2-, R4OC (=O) NHS (=O) 2O-, R4OC (=O) NHS (=O) 2NR4-, (R4) 2NC (=O) NHS (=O) 2-, (R4) 2NC (=O) NHS (=O) 2O-, (R4) 2NC (=O) NHS (=O) 2NR4-, espirocicloalquilo; heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, halógeno u oxo) , heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino, nitro, ciano, CO2H, CONH2, amido N-monoalquil-sustituido, amido N, N-dialquil-sustituido u oxo) , arilamino (opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino, nitro, ciano, CO2H, CONH2, amido N-monoalquil-sustituido y amido N, N-dialquil-sustituido) y heteroarilamino (opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino, nitro, ciano, CO2H, CONH2, amido N-monoalquil-sustituido, amido N, N-dialquil-sustituido u oxo) ; y R4 está seleccionado independientemente de H, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , aminoalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) aminoalquilo (C1-C6) , dialquil (C1-C6) aminoalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) y alcoxi (C1C6) alquilo (C1-C6) ; n es 0, 1, 2 ó 3; y G1 es flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxicicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C4-C7) alquilo, alquenilo (C2-C6) , haloalquenilo (C2-C6) , hidroxialquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquinilo (C2-C4) , haloalquilo (C1-C6) , halocicloalquilo (C3-C6) , halocicloalquil (C4-C7) alquilo, alcoxi (C1-C6) , cicloalcoxi (C3-C6) , cicloalquil (C4C7) alcoxi, haloalcoxi (C1-C6) , halocicloalcoxi (C3-C6) , halocicloalquil (C4-C7) alcoxi, alquiltio (C1-C6) , cicloalquiltio (C3-C6) , cicloalquil (C4-C7) alquiltio, haloalquiltio (C1-C6) , halocicloalquiltio (C3-C6) , halocicloalquil (C4-C7) alquiltio, alcano (C1-C6) sulfinilo, cicloalcano (C3-C6) sulfinilo, cicloalquil (C4-C7) alcanosulfinilo, haloalcano (C1-C6) sulfinilo, halocicloalcano (C3-C6) sulfinilo, halocicloalquil (C4-C7) alcanosulfinilo, alcano (C1C6) sulfonilo, cicloalcano (C3-C6) sulfonilo, cicloalquil (C4-C7) alcanosulfonilo, haloalcano (C1-C6) sulfonilo, halocicloalcano (C3-C6) sulfonilo, halocicloalquil (C4-C7) alcanosulfonilo, alquil (C1-C6) amino, dialquil (C1C6) amino, alcoxi (C1-C6) alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) carbonilo, H2NCO, H2NSO2, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, dialquil (C1-C6) aminocarbonilo, alcoxi (C1-C3) alquil (C1C3) aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, dialquil (C1-C6) aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) carbonilaminoalquilo (C1-C6) , alquil (C1C6) sulfonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilaminoalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) carbonilalcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1C6) alquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) , hidroxialcoxi (C1-C6) , heteroarilo, aminoalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) aminoalquilo (C1-C6) , dialquil (C1-C6) aminoalquil (C1-C6) aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (C1C6) aminoalcoxi (C2-C6) , dialquil (C1-C6) aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (C1-C6) carbonilo, cicloalquil (C3C6) carbonilo, cicloalquil (C3-C6) aminocarbonilo, {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1-C6) }aminocarbonilo, dicicloalquil (C3-C6) aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6) aminosulfonilo, {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1-C6) }aminosulfonilo, dicicloalquil (C3-C6) aminosulfonilo, cianoalquilo (C1-C6) , aminocarbonilalquilo (C1-C6) , alquil (C1C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) , dialquil (C1-C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) , {cicloalquil (C3-C6) }{alquil (C1-C6) }aminocarbonilalquilo (C1-C6) y dicicloalquil (C3-C6) aminocarbonilalquilo (C1-C6) ;

a condición de que el compuesto no sea un compuesto representado por las Fórmulas estructurales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

G1 es alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , halógeno, ciano o nitro; el oxodihidropiridilo en la Fórmula Io1 está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno de anillo sustituible con alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; y el oxodihidropiridilo en la Fórmula Io1 está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono de anillo con flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C4) , cicloalquil (C3-C4) alquilo (C1-C2) , haloalquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , CONH2, alquil (C1-C4) aminocarbonilo, dialquil (C1C4) aminocarbonilo o alquil (C1-C4) carbonilamino.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (Ip3) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en la que:

G1 es alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , halógeno, ciano o nitro; n es 0, 1 ó 2; G2a es alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4) ;

G2b

es hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C4) , cicloalquil (C3C4) alquilo (C1-C2) , haloalquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , CONH2, alquil (C1C4) aminocarbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo o alquil (C1-C4) carbonilamino.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es metilo o etilo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es metilo o etilo; y R3 es

MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC (=O) CH2CH2, H2NC (=O) CMe2CH2, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, CONH2, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) y SO2Me; y R3 es MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC (=O) CH2CH2, H2NC (=O) CMe2CH2, 3

hidroxipropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en el que n es 0.

8. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo o fluorofenilo; R3 es 2-hidroxi-2metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo; el sustituyente G2a está seleccionado de alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C2) ; y G2b está opcionalmente seleccionado de hidrógeno, metilo o etilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por una fórmula seleccionada de:

o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el compuesto es de la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (Ik) :

R1a está ausente o es metilo o etilo; Cy2 es 2-oxo-1, 2-dihidropiridilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, metoxi, hidroximetilo, metoxicarbonilo, amino, carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, (2-metoxietil) aminocarbonilo, acetilaminometilo, metilsulfonilo, metilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, pirrolidin-1-sulfonilo, metilsulfonilaminometilo, tetrazolilo, metilo, trifluorometilo, acetilo, 2-hidroxietilo y 1-aminoetilo; R2 es fenilo, tienilo, piridilo o isopropilo cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, metilo, metiltio o (4morfolino) metilo; y R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, alilo o etoxietilo cada uno opcionalmente sustituido con hasta dos grupos independientemente seleccionados de metilo, HO-, MeO-, H2N-, MeC (=O) NH-, MeS (=O) 2NH-, H2NC (=O) -, MeNHC (=O) -, HO2C-, (HO) 2P (=O) O-, H2NS (=O) 2O-, H2NS (=O) 2NH-, MeNHC (=O) NH-, MeNHC (=O) O-, oxo, ciano, HO2C-, HOCH2CH2NH-, 4-morfolino, HOCH2C (=O) NH-, H2NCH2C (=O) NH-, EtNHC (=O) NH, MeOC (=O) NH-, MeNHC (=NC≡N) NH-, Me-, MeS-, MeSO2-, MeSO2N (Me) -, MeS (=O) 2NHC (=O) -, imidazolilamino-, imidazolilo, tetrazolilo, H2NCONH-, H2NCO2-, HOCH2CH2O-, MeNH-, Me2N- y MeCONMe;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento a un sujeto con una enfermedad asociada a la actividad o la expresión d.

11. HSD1.

13. El compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es diabetes mellitus.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en inhibir la actividad d.

11. HSD1 en un mamífero.

15. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto con una enfermedad asociada a la actividad o la expresión d.

11. HSD1

16. Una composición farmacéutica que comprende: i) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables; y ii) el compuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.