Sales novedosas de fármacos psicotrópicos conjugados y procedimientos para la preparación de las mismas.

Un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente a un segundo restoquímico,

en el que dicho primer resto químico es un residuo perfenazina como residuo de un fármaco antipsicótico yen el que además dicho segundo resto químico es un residuo ácido γ-aminobutírico (GABA) como residuo de unagonista de GABA, que contiene un grupo amino, mientras que dicho grupo amino está en la forma de una sal deadición de ácido del mismo, en el que dicha sal de adición de ácido se selecciona del grupo que consiste en una salde adición de ácido maleico, una sal de adición de ácido metanosulfónico y una sal de adición de ácido oxálico.

Sales novedosas de fármacos psicotrópicos conjugados y procedimientos para la preparación de las mismas Campo y antecedentes de la invención La presente invención se refiere a conjugados químicos novedosos de fármacos psicotrópicos y ácidos orgánicos, preparación y usos de los mismos como se define en la reivindicación anexa. Más particularmente, la presente invención se refiere a novedosas sales de adición de ácido de estos conjugados químicos, que se caracterizan particularmente por una elevada estabilidad ex-vivo, a novedosos procedimientos de preparación de los conjugados y a las sales de adición de ácido de los mismos y a sus usos en el tratamiento de trastornos psicóticos y enfermedades.

Los fármacos psicotrópicos son agentes farmacológicos que actúan principalmente en el sistema nervioso central (SNC) por modulación de la transducción de señales neuronales. Por lo tanto, los fármacos psicotrópicos son conocidos y se hace referencia a ellos en la presente memoria como agentes farmacológicos que son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y ejercer una actividad en el SNC para el tratamiento de trastornos asociados al SNC e incluyen, por ejemplo, fármacos antipsicóticos (tanto fármacos antipsicóticos típicos como fármacos neurolépticos atípicos) , antidepresivos, anticonvulsivos, ansiolíticos, inhibidores de enzimas cerebrales derivados y similares.

Los fármacos neurolépticos típicos, que son también conocidos como agentes neurolépticos o neurolépticos son fármacos antipsicóticos clásicos que se utilizan ampliamente en el tratamiento de enfermedades y trastornos psicóticos del sistema nervioso central, tales como, por ejemplo, la esquizofrenia. La eficacia antipsicótica de los neurolépticos se atribuye a su capacidad para antagonizar/bloquear los receptores centrales de dopamina. Los fármacos neurolépticos son conocidos como fármacos antipsicóticos típicos e incluyen, por ejemplo, fenotiazinas, entre las cuales las hay alifáticas (por ejemplo, clorpromazina) , piperidinas (por ejemplo, tioridazina) y piperazinas (por ejemplo, flufenazina) ; butirofenonas (por ejemplo, haloperidol) ; tioxantenos (por ejemplo, flupentixol) ; oxoindoles (por ejemplo, molindona) ; dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina) y difenilpiperidinas (por ejemplo, pimozida) .

Desgraciadamente, la administración de neurolépticos está generalmente acompañada de efectos secundarios adversos que incluyen particularmente síntomas extrapiramidales, que se manifiestan como rigidez, temblor, bradicinesia (movimiento lento) y bradifrenia (pensamientos lentos) , así como discinesia tardía, reacciones distónicas agudas y acatisia.

Una clase diferente de fármacos antipsicóticos incluye los antipsicóticos atípicos. Los fármacos antipsicóticos atípicos tienen un perfil de unión al receptor que incluye la unión a receptores centrales de serotonina 2 (5-HT2) además de los receptores de dopamina D2. Fármacos antipsicóticos atípicos incluyen, por ejemplo, clozapina, olanzapina y risperidona, y generalmente se caracterizan por una elevada actividad anti-serotonina y una afinidad relativamente baja por los receptores de dopamina D2. Algunos fármacos antipsicóticos atípicos, tales como clozapina, son conocidos por antagonizar además los receptores adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos.

A diferencia de los neurolépticos, los antipsicóticos atípicos causan síntomas extrapiramidales mínimos y, por lo tanto, rara vez causan discinesias tardías, acatisia o reacciones distónicas agudas. Sin embargo, la administración de los mismos implica otros efectos secundarios, tales como aumento de peso corporal, diabetes, elevación del nivel de lípidos, alteraciones del ánimo, disfunción sexual, sedación, hipotensión ortostática, hipersalivación, umbral convulsivo rebajado y agranulocitosis.

Los efectos secundarios graves que están asociados con los fármacos antipsicóticos tanto típicos como atípicos, que se denominan colectivamente en esta memoria como antipsicóticos, suponen una limitación importante para su uso y se han hecho grandes esfuerzos para desarrollar fármacos antipsicóticos desprovistos de estos efectos secundarios.

Otros fármacos psicotrópicos están también normalmente asociados con efectos secundarios adversos, tales como convulsiones, dolores de cabeza, cansancio, hiperactividad, mareos, hipotensión ortostática, sequedad de boca, disfunción sexual, aumento de peso, intervalos QTc prolongados, fotosensibilidad, síndrome de las piernas inquietas, sedación y muchos más, los que a menudo limita drásticamente el uso de los mismos. Una lista completa de tales efectos secundarios se pueden encontrar, por ejemplo, en "El Manual Merck de Información Médica" (Merck & Co. Inc.) .

Estudios recientes sobre el desarrollo de síntomas extrapiramidales como resultado de un tratamiento con fármacos antipsicóticos, principalmente neurolépticos, han sugerido un mecanismo que implica un desequilibrio en los receptores dopaminérgicos D1 y D2, que está además acompañado por disminución de la actividad del sistema del ácido y-aminobutírico (GABA) en el cerebro.

El GABA es un importante neurotransmisor inhibitorio del cerebro, que se sabe que tiene actividad estabilizadora del ánimo, actividad ansiolítica y actividad relajante muscular y que se sabe además que está relacionado con algunos trastornos y enfermedades del sistema nervioso central (SNC) . Los estudios recientes sobre los síntomas

extrapiramidales sugieren que los agonistas de GABA pueden usarse además para reducir los efectos secundarios inducidos por neurolépticos y, por lo tanto, tienen un potencial terapéutico adicional.

Estudios previos ya han sugerido que los agonistas de GABA pueden interferir con otros neurotransmisores del cerebro y, en particular, con el sistema de la dopamina. Así, se encontró que los agonistas de GABA pueden antagonizar el incremento inducido por neurolépticos de la sensibilidad de los receptores de dopamina y son, por lo tanto, capaces de mejorar la discinesia inducida por neurolépticos [Lloyd, KG et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1983, 18, 957-66]. Además, se encontró que algunos agonistas directos de GABA conocidos (por ejemplo, muscimol y SL 76002) causan un efecto bifásico sobre la catalepsia inducida por haloperidol, de tal manera que mientras que dosis bajas del agonista inhiben el comportamiento estereotípico de la catalepsia, altas dosis del agonista potencian la catalepsia inducida por haloperidol. Otros estudios han informado de que los agonistas de GABA tienen actividad anticonvulsiva [Capasso, A. et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 1997, 7, 57-63].

El uso de agonistas de GABA es limitado, ya que incluyen grupos funcionales hidrófilos (por ejemplo, un grupo ácido carboxílico libre y un grupo amino libre) y, por lo tanto, no atraviesan fácilmente la BEH. Sin embargo, se encontró que la conjugación química de tales compuestos con aminoácidos grasos o péptidos sustancialmente podría facilitar su paso a través de la BEH [Toth, I., J. Drug. 1994, 2, 217-39].

Los documentos WO 03/026563, WO 05/092392 y la Solicitud de Patente US-10/808, 541, divulgaban conjugados químicos novedosos de diversos agentes psicotrópicos y diversos ácidos orgánicos. Estos eran conjugados químicos de diversos agentes psicotrópicos y diversos ácidos orgánicos. Estos conjugados químicos fueron diseñados con el fin de reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco psicotrópico, para mejorar la eficacia terapéutica de los fármacos psicotrópicos y/o para ejercer una actividad anti-proliferativa sinérgica, especialmente en el cerebro. Como se enseña en estas solicitudes de patente, algunos de los conjugados más potentes son conjugados que comprenden un residuo GABA unido covalentemente al fármaco psicotrópico. Se vio que tales conjugados eran muy activos como agentes psicotrópicos, por lo que los efectos secundarios asociados con el fármaco psicotrópico cuando se administra solo se minimizaron sustancialmente.

Aunque los conjugados de GABA divulgados en el documento WO 03/026563 y la Solicitud de Patente US10/808, 541 incluyen un grupo amina libre que se deriva del residuo de GABA, y por lo tanto se caracterizan por la inestabilidad química, estos compuestos, de acuerdo con las enseñanzas de las solicitudes de patente mencionadas anteriormente, se prepararon y se utilizaron en la forma de la sal HCl de los mismos.

Sin embargo, como es bien conocido en la técnica, sales HCl de los compuestos que contienen amina pueden ser inestables ex-vivo por ser susceptibles a una rápida absorción de humedad y degradación. Estas características plantean algunas limitaciones para la preparación... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente a un segundo resto químico, en el que dicho primer resto químico es un residuo perfenazina como residuo de un fármaco antipsicótico y en el que además dicho segundo resto químico es un residuo ácido y-aminobutírico (GABA) como residuo de un agonista de GABA, que contiene un grupo amino, mientras que dicho grupo amino está en la forma de una sal de adición de ácido del mismo, en el que dicha sal de adición de ácido se selecciona del grupo que consiste en una sal de adición de ácido maleico, una sal de adición de ácido metanosulfónico y una sal de adición de ácido oxálico.

2. El conjugado químico de la reivindicación 1, que es químicamente estable cuando se almacena a una temperatura que varía entre -50 °C y 50 °C durante un período de tiempo de al menos 7 días.

3. El conjugado químico de la reivindicación 2, en el que un cambio en la pureza del conjugado químico durante dicho almacenamiento es menor del 4 por ciento de la pureza inicial del conjugado.

4. El conjugado químico de la reivindicación 1, que se caracteriza por ser no higroscópico.

5. El conjugado químico de la reivindicación 4, en el que un cambio en un contenido de agua del conjugado químico durante el almacenamiento a una temperatura que varía desde -50 °C hasta 50 °C es menor del 0, 4 por ciento en peso del peso total del conjugado.

6. El conjugado químico de la reivindicación 5, en el que dicho almacenamiento es durante un período de tiempo de al menos 14 días.

7. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, el conjugado químico de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que se envasa en un material de envasado y se identifica en la impresión, sobre o en dicho material de envasado, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno psicóticos.

9. El conjugado químico de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad psicóticos

10. El conjugado químico de la reivindicación 9, en el que dicho trastorno o la enfermedad psicóticos es la esquizofrenia.

11. El conjugado químico, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicho segundo resto químico está unido covalentemente a dicho primer resto químico a través de un enlace éster seleccionado del grupo que consiste en un enlace éster carboxílico, un enlace éster alquiloxi carboxílico, un enlace amida y un enlace tioéster.

12. Un proceso de preparación del conjugado químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o 9 a 11, comprendiendo el procedimiento:

proporcionar un conjugado químico N-protegido que incluye dicho primer resto químico unido covalentemente a dicho segundo resto químico, mientras que dicho grupo amino está protegido por un grupo protector de N; eliminar dicho grupo protector de N para proporcionar con ello una forma de base libre de dicho conjugado químico y poner en contacto dicha forma de base libre de dicho conjugado químico con un primer ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido maleico, ácido metanosulfónico y ácido oxálico, proporcionando de esta manera el conjugado químico.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que proporcionar dicho conjugado químico N-protegido comprende:

hacer reaccionar de dicho fármaco antipsicótico con un ácido orgánico N-protegido.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, que comprende además, antes de dicha reacción:

hacer reaccionar dicho ácido orgánico N-protegido con un haluro de acilo para obtener de ese modo un derivado de anhídrido mixto de dicho ácido orgánico N-protegido.

15. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicha reacción se realiza en presencia de un disolvente, una base orgánica y un agente deshidratante.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, que comprende además, antes de dicha reacción:

mezclar dicho fármaco antipsicótico, dicha base orgánica y dicho ácido orgánico N-protegido a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente 5 °C, para obtener de ese modo una

suspensión; añadir dicho agente deshidratante a dicha suspensión y permitir que dicha suspensión se caliente a temperatura ambiente.

17. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicha eliminación de dicho grupo protector y dicha puesta en contacto se llevan a cabo sucesivamente.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que dicha eliminación de dicho grupo protector se lleva a cabo poniendo en contacto el conjugado químico con un segundo ácido.

19. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que dicho segundo ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico.

20. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicha eliminación y dicha puesta en contacto se llevan a cabo de forma concomitante sin aislar dicha forma de base libre de dicho conjugado.

21. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que dicho primer ácido es ácido metanosulfónico.

22. El procedimiento de la reivindicación 21, comprendiendo además el procedimiento después de dicho contacto:

añadir un anti-disolvente para de este modo precipitar el conjugado químico.

23. El procedimiento de la reivindicación 21, en el que dicha eliminación y dicha puesta en contacto se realizan en presencia de un disolvente, donde dicho disolvente se selecciona de manera que dicho primer ácido y dicho conjugado químico N-protegido se pueden disolver en el mismo y el conjugado químico se precipita del mismo.

24. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 12-23, en el que el conjugado químico tiene una pureza que es igual a o es mayor del 97 por ciento.

25. Un proceso de preparación del conjugado químico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 9 a 11, comprendiendo el procedimiento:

hacer reaccionar dicho ácido orgánico con un grupo protector de N, para obtener de ese modo un ácido orgánico N-protegido; hacer reaccionar dicho ácido orgánico N-protegido con dicho fármaco anti-psicótico, y eliminar dicho grupo protector de N, obteniéndose de este modo el conjugado.

26. El procedimiento de la reivindicación 25, que comprende además, antes de hacer reaccionar dicho ácido orgánico N-protegido con dicho fármaco antipsicótico:

hacer reaccionar dicho ácido orgánico N-protegido con un haluro de acilo, para obtener de ese modo un derivado de anhídrido mixto de dicho ácido orgánico N-protegido.

27. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la reacción de dicho ácido orgánico N-protegido con dicho fármaco antipsicótico se lleva a cabo en presencia de un disolvente, una base orgánica y un agente deshidratante.

28. El procedimiento de la reivindicación 27, que comprende además, antes de dicha reacción:

mezclar dicho fármaco antipsicótico, dicha base orgánica y dicho ácido orgánico N-protegido a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente 5 °C, para obtener de ese modo una suspensión; añadir dicho agente deshidratante a dicha suspensión y permitir que dicha suspensión se caliente a temperatura ambiente.

29. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 13-28, en el que dicho segundo resto químico está unido covalentemente a dicho primer resto químico a través de un enlace éster seleccionado del grupo que consiste en un enlace éster carboxílico, un enlace éster alquiloxi carboxílico, un enlace amida y un enlace tioéster.

30. El conjugado químico de la reivindicación 1, que comprende un residuo perfenazina unido covalentemente a un residuo ácido y-aminobutírico (GABA) , mientras que un grupo amino de dicho ácido y-aminobutírico (GABA) está en forma de una sal de adición de ácido metanosulfónico (mesilato) del mismo.