Conjugado de perfenazina o flufenazina con ácidos carboxílicos.

Un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente a un segundo restoquímico,

en el que dicho primer resto químico es un residuo de perfenazina y en el que dicho segundo resto químicoes un residuo de un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido butírico, ácido valérico y ácido 4-fenilbutírico, en el que dicho ácido orgánico está unido a dicha perfenazina a través de un enlace de tipo éster entreun grupo carboxílico de dicho ácido orgánico y un grupo hidroxilo de dicha perfenazina.

Conjugado de perfenazina o flufenazina con ácidos carboxílicos Campo y antecedentes de la invención La presente invención se refiere a conjugados químicos novedosos de fármacos antipsicóticos y ácidos orgánicos, y a usos de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos conjugados químicos de fármacos antipsicóticos (que también pueden tener actividad antiproliferativa) y ácidos orgánicos seleccionados para reducir los efectos secundarios inducidos por los fármacos antipsicóticos y/o para ejercer una actividad antiproliferativa, y a usos de los mismos en el tratamiento de trastornos psicóticos y/o proliferativos. Los conjugados químicos novedosos de la presente invención se caracterizan por minimizar los efectos secundarios adversos en comparación con los fármacos antipsicóticos de la técnica anterior.

Los fármacos neurolépticos, también conocidos como agentes neurolépticos o neurolépticos, son fármacos antipsicóticos clásicos que se usan ampliamente en el tratamiento de enfermedades y trastornos psicóticos del sistema nervioso central tales como la esquizofrenia. La eficacia antipsicótica de los neurolépticos se atribuye a su capacidad para antagonizar/bloquear los receptores dopaminérgicos centrales. Los fármacos neurolépticos son conocidos como medicamentos antipsicóticos típicos e incluyen, por ejemplo, fenotiazinas, entre las que están las alifáticas (por ejemplo, clorpromazina) , piperidinas (por ejemplo, tioridazina) y piperazinas (por ejemplo, flufenazina) ; butirofenonas (por ejemplo, haloperidol) ; tioxantenos (por ejemplo, flupentixol) ; oxoindoles (por ejemplo, molindona) ; dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina) y difenilpiperidinas (por ejemplo, pimozida) .

Sin embargo, la administración de los fármacos neurolépticos actualmente disponibles frecuentemente se asocia con efectos secundarios adversos. Se conoce bien en la técnica que los agentes neurolépticos inducen síntomas extrapiramidales, que incluyen rigidez, temblor, bradicinesia (movimiento lento) y bradifrenia (pensamiento lento) , así como discinesia tardía, reacciones agudas distónicas y acatisia. De hecho, alrededor del 5 % de los pacientes que se tratan con terapia crónica de fármacos neurolépticos durante más de un año desarrollan patología de discinesia tardía.

Una clase diferente de fármacos antipsicóticos incluye los antipsicóticos atípicos. Los fármacos antipsicóticos atípicos tienen un perfil de unión al receptor que incluye la unión a receptores centrales de serotonina 2 (5-HT2) , además de a receptores de dopamina D2. Los fármacos antipsicóticos atípicos incluyen, por ejemplo, clozapina, olanzapina y risperidona, y se caracterizan generalmente por una alta actividad contra la serotonina y una afinidad relativamente baja por receptores de dopamina D2. Algunos fármacos antipsicóticos atípicos tales como clozapina se conocen por antagonizar a receptores adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos.

A diferencia de los neurolépticos, los antipsicóticos atípicos causan síntomas extrapiramidales mínimos y, por tanto, raramente causan discinesias tardías, acatisia o reacciones distónicas agudas. Sin embargo, la administración de los mismos implica otros efectos secundarios tales como aumento del peso corporal, alteraciones del humor, disfunción sexual, sedación, hipotensión ortostática, hipersalivación, umbral de convulsiones reducido y en particular, agranulocitosis.

Los efectos secundarios graves que están asociados tanto con fármacos antipsicóticos típicos como con fármacos antipsicóticos atípicos, denominados también en la presente memoria antipsicóticos, establecen una limitación importante para su uso y se han realizado esfuerzos de consideración para desarrollar fármacos antipsicóticos que no produzcan estos efectos secundarios.

La patente de los EE.UU. n.º 6.197.764 revela conjugados químicos de clozapina (un fármaco antipsicótico atípico) y un ácido graso de 12-26 átomos de carbono, preferentemente de 16-22 átomos de carbono. Estos conjugados se caracterizan por una efectividad terapéutica prolongada, que permite la administración de dosis más bajas de los mismos para proporcionar un efecto terapéutico antipsicótico, reduciendo así la posibilidad de desarrollar efectos secundarios graves. Por lo tanto, estos conjugados son beneficiosos y ventajosos frente a los fármacos antipsicóticos atípicos no conjugados. Sin embargo, la patente de los EE.UU. n.º 6.197.764 no revela dichos conjugados ventajosos que incluyen otros agentes antipsicóticos y además, se limita a conjugados que incluyen ácidos grasos de cadena larga. Debería señalarse que los conjugados de éster de otros antipsicóticos, principalmente, neurolépticos y ácidos grasos de cadena larga, se conocen bien en la técnica. No obstante, dichos conjugados se dirigen principalmente a facilitar la penetración cerebral del fármaco y no están diseñados para reducir o evitar activamente los efectos secundarios.

La patente de los EE.UU. n.º 3.966.930 revela derivados de fenotiazina fluoro-sustituidos que tienen propiedades neurolépticas pronunciadas y un grado relativamente bajo de efectos secundarlos no deseados. Sin embargo, aunque algunos de los derivados de fenotiazina fluorosustituidos reivindicados de la patente de los EE.UU. n.º

3.966.930 incluyen un radical acilo que tiene 1-17 átomos de carbono en su cadena, los datos experimentales se limitan a derivados de fenotiazina que sólo incluyen radicales acilo derivados bien de ácido oxálico o de ácido maleico (es decir, ácidos orgánicos que incluyen 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente) . Los derivados de fenotiazina revelados tienen un efecto terapéutico más prolongado en comparación con otros neurolépticos conocidos y se caracterizan, por tanto, por un grado relativamente bajo de efectos secundarios inducidos. El efecto terapéutico prolongado de estos compuestos se atribuye principalmente a los sustituyentes de fenotiazina (por ejemplo, fluoro y trifluorometilo) , mientras que su conjugación con los ácidos orgánicos se dirige principalmente a facilitar su formulación farmacéutica.

Estudios recientes sobre el desarrollo de los síntomas extrapiramidales como resultado del tratamiento con fármacos antipsicóticos, principalmente neurolépticos, han sugerido un mecanismo que implica un desequilibrio en los receptores dopaminérgicos D1 y D2, que está acompañado además por una disminución de la actividad del sistema del ácido y-aminobutírico (GABA) en el cerebro.

El GABA es un neurotransmisor inhibidor importante del cerebro, que se sabe que afecta a la actividad estabilizadora del humor, a la actividad ansiolítlca y a la actividad de relajación muscular y conocido además por estar relacionado con algunos trastornos y enfermedades del sistema nervioso central. Los estudios recientes de los síntomas extrapiramidales sugieren que los agonistas de GABA se pueden usar además para reducir los efectos secundarios inducidos por neurolépticos y que, por tanto, tienen un potencial terapéutico adicional.

Hay estudios previos que ya han sugerido que los agonistas de GABA pueden interferir con otros neurotransmisores cerebrales y, en particular, con el sistema dopaminérgico. Así pues, se encontró que los agonistas de GABA pueden antagonizar el incremento inducido por neurolépticos de la sensibilidad a receptores de dopamina y que, por lo tanto, son capaces de mejorar la discinesia inducida por neurolépticos [1]. Además, se constató que algunos agonistas de GABA directos conocidos (por ejemplo, muscimol y SL 76002) producen un efecto bifásico sobre la catalepsia inducida por haloperidol, de modo que mientras que las dosis bajas del agonista inhiben el comportamiento de catalepsia estereotípica, las altas dosis del agonista potencian la catalepsia inducida por el haloperidol. Otros estudios han comunicado que los agonistas de GABA inducen además la actividad anticonvulsiva [2].

El uso de agonistas de GABA es limitado, ya que incluyen grupos funcionales hidrófilos (por ejemplo, un grupo ácido carboxílico libre y un grupo amino libre) y, por tanto, no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica (BHE) . Sin embargo, se ha encontrado que la conjugación química de dichos compuestos con aminoácidos grasos o péptidos podría facilitar sustancialmente su paso a través de la barrera hematoencefálica (BBE) [3].

Es más, las patentes de los EE.UU. n.º 3.947.579; 3.978.216; 4.084.000; 4.129.652 y 4.138.484 revelan que los compuestos de tipo GABA (compuestos que están farmacológicamente relacionados con el GABA) que se sabe que atraviesan la barrera hematoencefálica, tales como y-hidroxibutlrolactona, y-hidroxibutirato, ácido... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente a un segundo resto químico, en el que dicho primer resto químico es un residuo de perfenazina y en el que dicho segundo resto químico es un residuo de un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido butírico, ácido valérico y ácido 4fenilbutírico, en el que dicho ácido orgánico está unido a dicha perfenazina a través de un enlace de tipo éster entre un grupo carboxílico de dicho ácido orgánico y un grupo hidroxilo de dicha perfenazina.

2. Un conjugado químico que comprende un residuo de flufenazina y un residuo de ácido y-aminobutírico (GABA) unido covalentemente a dicha flufenazina a través de un enlace de tipo éster entre un grupo carboxílico de dicho GABA y un grupo hidroxilo de la flufenazina.

3. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el conjugado químico de la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que está envasada en un material de envasado e identificada en letras impresas, sobre o en dicho material de envasado, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno psicóticos.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que dicha enfermedad o dicho trastorno psicótico se seleccionan del grupo que consiste en esquizofrenia, paranoia, psicosis infantil, enfermedad de Huntington y síndrome de Gilles de la Tourette.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 que comprende el conjugado químico de la reivindicación 1, en la que dicho ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido butírico y ácido 4-fenilbutírico, estando la composición envasada en un material de envasado e identificada con letras impresas en o sobre el material de envasado, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno proliferativos.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 que comprende el conjugado químico de la reivindicación 2, estando la composición envasada en un material de envasado e identificada con letras impresas en o sobre el material de envasado, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno proliferativos.

8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en la que dicho trastorno proliferativo es cáncer.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicho cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos.

10. El conjugado químico de la reivindicación 1 ó 2 identificado para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno psicóticos en un sujeto.

11. El conjugado químico de la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad o dicho trastorno psicóticos se seleccionan del grupo que consiste en esquizofrenia, paranoia, psicosis infantil, enfermedad de Huntington y síndrome de Gilles de la Tourette.

12. El conjugado químico de la reivindicación 1, en el que dicho ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido butírico y ácido 4-fenilbutírico, estando el conjugado identificado para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno proliferativos en un sujeto.

13. El conjugado químico de la reivindicación 2 identificado para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno proliferativos en un sujeto.

14. El conjugado químico de cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, en el que dicho trastorno proliferativo es cáncer.

15. El conjugado químico de la reivindicación 14, en el que dicho cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos.

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