Conjugados que comprenden un fármaco psicotrópico o un agonista GABA y un ácido orgánico y su uso para el tratamiento del dolor y otros transtornos del SNC.

Uso de un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente con un segundo resto químico,

en el que dicho primer resto químico se selecciona entre el grupo que consiste en nortriptilina y fluoxetina y además en el que el segundo resto químico es GABA, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un dolor.

Conjugados que comprenden un fármaco psicotrópico o un agonista GABA y un ácido orgánico y su uso para el tratamiento del dolor y otros trastornos del SNC

Campo y antecedente de la presente invención

La presente invención se refiere al campo de la farmacología y, más particularmente, al tratamiento del dolor.

La gestión inadecuada del dolor está ampliamente extendida y es perjudicial para los pacientes. Numerosos estudios han demostrado un mal control de los dolores postoperatorios y por traumatismos, el dolor debido a cáncer y el dolor crónico no canceroso. De esta manera, existe una continua necesidad de medicaciones capaces de proporcionar una elevada eficacia en el alivio del dolor a la vez que tengan una posibilidad reducida de causar efectos indeseables.

El dolor se puede clasificar en dos principales categorías, agudo y crónico, que difieren en su etiología, patofisiología, diagnóstico y tratamiento. El dolor agudo es de naturaleza nociceptiva (es decir, resultante directamente de una lesión del tejido local) . Es una respuesta fisiológica predecible normal a un estímulo químico, térmico, o mecánico adverso asociado con cirugía, traumatismos o enfermedad aguda. Es normalmente autolimitado, de tal manera que cuando la dolencia que produce el dolor se resuelve, el dolor desaparece. El dolor crónico se puede definir como un dolor que persiste durante más tiempo que el plazo esperado de cicatrización del tejido Un proceso de lesión o patológico puede estimular el dolor crónico, pero otros factores además del acontecimiento de estimulación pueden perpetuar el dolor. El dolor crónico puede ser tanto neuropático (es decir, iniciarse por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso) o nociceptivo.

El dolor nociceptivo se trata normalmente con antiinflamatorios o medicaciones analgésicas mientras que el dolor neuropático se trata normalmente con medicaciones que afectan a los neurotransmisores. Estas incluyen, por ejemplo, fármacos antidepresivos, y antiepilépticos. Los pacientes con dolor neuropático refractario se tratan normalmente con opiáceos.

Un neurotransmisor que se sabe que está implicado en la compleja circuitería que subyace al dolor es el neurotransmisor inhibidor, ácido gamma-amino butírico (GABA) . GABA no se transporta eficazmente al cerebro desde el torrente sanguíneo debido a las malas propiedades de transporte que evitan el paso a través de la barrera hematoencefálica. Por consiguiente, las células del cerebro sintetizan virtualmente todo el GABA que se encuentra en el cerebro (mediante decarboxilación del ácido glutámico con fosfato de piridoxal) .

GABA regula la excitabilidad neuronal a través de la unión con proteínas de membrana específicas (es decir, receptores de GABA) , lo que da como resultado la apertura de un canal de iones. El paso del ion cloruro a través del canal de iones conduce a la hiperpolarización de la célula receptora, lo que evita por consiguiente la transmisión de impulsos nerviosos a otras células.

Aunque más comúnmente usados para el tratamiento de la ansiedad, espasmos musculares y epilepsia, los agonistas GABA han demostrado aliviar los síntomas del dolor mediante numerosos mecanismos. Por ejemplo, se puede reducir el dolor potenciando la transmisión de GABA. Esto puede implicar el direccionamiento de los transportadores de GABA así como de las enzimas y receptores asociados a GABA, tal como los receptores de GABA B [Frediani F. Neurol Sci. 2004, Suppl 3: S161-6]. Además, los agonistas GABA pueden aliviar el dolor reduciendo la transmisión excitadora mediada por glutamato y/o bloqueando los canales de iones activados por tensión. Este último mecanismo de acción está ilustrado por la novedosa generación de antiepilépticos tales como lamotrigina y gabapentina en el tratamiento clínico de los síntomas del dolor neuropático [Blackburn-Munro G., y col., Curr Pharm Des. 2005; 11 (23) : 2961-76].

El uso de agonistas GABA se ve limitado debido a que estos incluyen normalmente grupos funcionales hidrófilos (por ejemplo, un grupo ácido carboxílico libre y un grupo amino libre) y por tanto no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica (BHE) . De este modo, se requieren procedimientos invasivos de administración para que los agonistas GABA tengan un efecto terapéutico. Sin embargo se ha encontrado que la conjugación química de dichos compuestos con aminoácidos o péptidos podría facilitar en alguna medida su paso a través de la BHE [Toth I. J. Drug Target 1994, 2, 217-39].

A pesar del considerable progreso en el desarrollo de nuevos compuestos, el uso de agonistas GABA que actúan sistémicamente (por ejemplo, gabapentina, pregabalina y diversas benzodiacepinas) se ve limitado por efectos adversos tales como la sedación y las náuseas.

Los neurotransmisores norepinefrina y serotonina son inhibidores funcionales de la transmisión del dolor. De esta manera, tal como se ha mencionado anteriormente en el presente documento, se utilizan también en la gestión clínica del dolor reguladores en exceso de la monoamina tales como antidepresivos y antiepilépticos.

Se piensa que los antidepresivos tricíclicos afectan a la transmisión del dolor en la médula espinal inhibiendo la recaptación de la norepinefrina y serotonina, ambas afectando a las rutas disminuidoras del dolor. Además, la

afinidad del receptor de la histamina H1 (asociado con la sedación) puede estar correlacionada con el efecto analgésico de los antidepresivos.

Los antidepresivos tricíclicos pueden clasificarse en aminas secundarias o terciarias. Las aminas secundarias tales como nortriptilina (Pamelor) y desipramina (Norpramin) muestran una inhibición relativamente selectiva de la recaptación de norepinefrina. Las aminas terciarias tales como amitriptilina e imipramina (Tofranil) presentan una inhibición más equilibrada de la norepinefrina y la serotonina, sin embargo, tienen mayores efectos secundarios anticolinérgicos. Los novedosos antidepresivos venlafaxina (Effexor) y duloxetina (Cymbalta) comprenden una inhibición equilibrada de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina sin el bloqueo de otros neuroreceptores que son responsables de efectos secundarios tricíclicos típicos. El mecanismo de acción de bupropion (Wellbutrin) es inestable, pero implica el bloqueo de la captación de la dopamina.

La eficacia de los fármacos antidepresivos varía drásticamente en los síndromes dolorosos neuropáticos y no neuropáticos. Además, los agentes específicos en cada tipo de medicación pueden variar en su eficacia.

Por ejemplo, los antidepresivos con actividad noradrenérgica o para receptores mixtos parecen tener el mayor efecto terapéutico en pacientes con dolor neuropático. Los fármacos predominantemente serotoninérgicos, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) no son eficaces en el tratamiento del dolor crónico [McQuay HJ, y col., Pain 1996; 68: 217-27]. Amitriptilina y su metabolito nortriptilina tienen la eficacia más documentada en el tratamiento de los síndromes de dolor neuropático y no neuropático [Br y son HM, Wilde MI. Drugs Aging 1996; 8: 459-76]. Los novedosos antidepresivos bupropion, venlafaxina y duloxetina [Wernicke J, y col., J Pain 2004; 5 (3 suppl 1) : S48] han demostrado su eficacia en pacientes con dolor neuropático.

La eficacia de los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento del dolor neuropático parece ser independiente de su efecto antidepresivo y los pacientes con dolor, pero sin depresión, responden a estos agentes [Max MB, y col., Neurology 1987; 37: 589-96]. Aunque la reducción del dolor se produce a dosificaciones inferiores a aquellas típicamente requeridas para tratar la depresión, las dosis terapéuticas siguen estando asociadas con numerosos efectos secundarios entre los que se incluyen somnolencia, boca seca, visión borrosa, estreñimiento, ganancia de peso, presión sanguínea baja tras ponerse de pie, problemas urinarios, dolores de cabeza, impotencia, pérdida de líbido, temblores, mareos, agitación e insomnio.

La Solicitud de Patente de los estados Unidos Nº 2004242570 y las Solicitudes de Patente PCT Internacionales WO 03/026563 y WO 2005/092392 enseñan conjugados de fármacos psicotrópicos y GABA para el tratamiento de trastornos psicotrópicos, trastornos proliferativos y para potenciar la quimiosensibilización.

Resumen de la presente invención

Los presentes inventores han imaginado que conjugados de fármacos psicotrópicos tales como fármacos antidepresivos y ácidos orgánicos tales como agonistas GABA podrían ejercer una actividad terapéutica mejorada en comparación con el fármaco psicotrópico solo y por tanto, se... [Seguir leyendo]

1. Uso de un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente con un segundo resto químico, en el que dicho primer resto químico se selecciona entre el grupo que consiste en nortriptilina y fluoxetina y además en el que el segundo resto químico es GABA, para la fabricación de un medicamento para el

tratamiento de un dolor.

2. Un artículo de fabricación que comprende una composición farmacéutica que está envasada en un material de envase e identificada con una impresión en o sobre dicho material de envase para uso en el tratamiento del dolor, incluyendo dicha composición farmacéutica un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente con un segundo resto químico, en

el que dicho primer resto químico se selecciona entre el grupo que consiste en nortriptilina, y fluoxetina y además en el que dicho segundo resto químico es GABA.

3. Uso de un conjugado químico de nortriptilina-GABA para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un dolor.

Fig. 8c