Regulador del VDAC.
Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula^^
en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10;
A es un grupo fenoxisustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estarsustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4, o una de sus sales,para la utilización en la profilaxis o el tratamiento de la retinitis pigmentosa, el sida, la hepatitis fulminante, unaenfermedad mielodisplástica o una enfermedad hepática.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/002996.
Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-1, DOSHOMACHI 4-CHOME, CHUO-KU OSAKA JAPON.
Inventor/es: SUGIYAMA, YASUO, HAZAMA,MASATOSHI, IWAKAMI,NORIHISA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/422 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
- A61P1/16 A61P […] › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
- A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
- A61P21/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- A61P25/04 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
- A61P25/08 A61P 25/00 […] › Antiepilépticos; Anticonvulsivos.
- A61P25/14 A61P 25/00 […] › para el tratamiento de movimientos anormales, p.ej. corea, disquinesia.
- A61P25/16 A61P 25/00 […] › Medicamentos contra el Parkinson.
- A61P25/18 A61P 25/00 […] › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
- A61P25/22 A61P 25/00 […] › Anxiolíticos.
- A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- A61P27/02 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
- A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- A61P31/18 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
- A61P31/20 A61P 31/00 […] › para los virus DNA.
- A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
- A61P7/06 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Antianémicos.
- A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
- C07D263/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno p.ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
PDF original: ES-2434493_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Regulador del VDAC
Campo técnico
La presente invención se refiere a un regulador del VDAC, un supresor de la apoptosis o un mejorador de la función mitocondrial.
La presente divulgación también se refiere a un método para seleccionar un agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso.
Técnica precedente El VDAC, esto es, el canal aniónico dependiente del voltaje, también se denomina porina mitocondrial y representa un papel importante en la regulación del metabolismo energético de la mitocondria en células eucarióticas. Además, se sabe que el VDAC representa un papel esencial en la fuga de citocromo c desde la mitocondria y la apoptosis en células de mamífero (The Journal of Cell Biology, Volumen 152, pp. 237-250 (2001) ) .
Entre tanto, el compuesto representado por la fórmula (I) , que se utiliza como el ingrediente activo en la presente invención, se describe en el documento W001/14372 como un promotor de la producción/secreción de neurotrofina.
Sin embargo, no hay constancia de que este compuesto se utilice como un regulador del VDAC, un supresor de la apoptosis o un mejorador de la función mitocondrial.
Divulgación de la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar un regulador del VDAC, un supresor de la apoptosis o un mejorador de la función mitocondrial.
Otro objetivo de la presente divulgación es proporcionar un método para seleccionar un agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso.
Los presentes inventores estudiaron en busca de un regulador del VDAC, un supresor de la apoptosis o un mejorador de la función mitocondrial y encontraron que un compuesto representado por la fórmula (I) :
en la que R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10; A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4 [en lo sucesivo abreviado a veces en la presente memoria como Compuesto (I) ] posee una excelente acción reguladora del VDAC, acción supresora de la apoptosis y acción mejoradora de la función mitocondrial, lo que daba como resultado la terminación de la presente invención.
Según esto, la presente invención se refiere a 1) Un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10; A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4, o una de sus sales, para la utilización en la profilaxis o el tratamiento de la retinitis pigmentosa, el sida, la hepatitis fulminante, una enfermedad mielodisplástica o una enfermedad hepática.
2) El compuesto según la reivindicación 1, en donde Y es - (CH2) 3-,
3) El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es 4- (4-clorofenil) 2- (2-metil-1-imidazolil) -5-[3- (2-metilfenoxi) propil]oxazol.
4) El compuesto según la reivindicación 1, en donde la enfermedad mielodisplástica es anemia aplástica.
5) El compuesto según la reivindicación 1, en donde la enfermedad hepática es hepatitis alcohólica, hepatitis B o hepatitis C. 6) Utilización de un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10; A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4, o una de sus sales, para la producción de un medicamento para la utilización en la profilaxis o el tratamiento de la retinitis pigmentosa, el sida, la hepatitis fulminante, una enfermedad mielodisplástica o una enfermedad hepática.
7) Utilización según la reivindicación 6, en donde Y es - (CH2) 3-.
8) Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es 4- (4-clorofenil) -2 (2-metil-1-imidazolil) -5-[3- (2-metilfenoxi) propil]oxazol.
9) Utilización según la reivindicación 6, en donde la enfermedad mielodisplástica es anemia aplástica.
10) Utilización según la reivindicación 6 , en donde la enfermedad hepática es hepatitis alcohólica, hepatitis B o hepatitis C.
11) Un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10; A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4, o una de sus sales, para la utilización en la profilaxis o el tratamiento de la degeneración pigmentaria de la retina, la disfunción hepática o la anemia sideroblástica.
12) El compuesto según la reivindicación 11, en donde Y es - (CH2) 3-.
13) El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es 4- (4clorofenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5-[3- (2- metilfenoxi) propil]oxazol.
14) Utilización de un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10; A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4, o una de sus sales, para la producción de un medicamento para la utilización en la profilaxis o el tratamiento de la degeneración pigmentaria de la retina, la disfunción hepática o la anemia sideroblástica.
15) Utilización según la reivindicación 14, en donde Y es - (CH2) 3-.
16) Utilización según la reivindicación 14, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es 4- (4-clorofenil) 2- (2-metil-1-imidazolil) -5-[3- (2-etilfenoxi) propil]oxazol.
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra los resultados del análisis por SDS-PAGE de una proteína eluida de proteína derivada de neuroblastoma humano utilizando el Compuesto (5) . En la figura, el Carril 1 muestra una banda de proteína eluida con un tampón que no contiene Compuesto (5) , y el Carril 2 muestra una banda de proteína eluida con un tampón que contiene Compuesto (5) .
La Figura 2 muestra los resultados de la transferencia Western con anticuerpo anti-VDAC1 para detectar una banda de proteína de aproximadamente 32 kDa eluida de proteína derivada de neuroblastoma humano utilizando el Compuesto (5) . En la figura, el Carril 1 muestra una banda de proteína total, y el Carril 2 muestra una banda de proteína que se une a Compuesto (5) .
Mejores modos para la realización de la invención En referencia a la fórmula (I) , como ejemplos del "átomo de halógeno" representado por R1, se pueden mencionar flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren particularmente el flúor y el cloro.
En referencia a la fórmula (I) , el grupo representado por R1 es imidazolilo (p. ej., 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4imidazolilo, 5-imidazolilo y similares) .
El grupo representado por R1 está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.
En referencia a la fórmula (I) , R1 es un grupo imidazolilo opcionalmente sustituido. Como ejemplos preferibles de R1, se pueden mencionar grupos imidazolilo que pueden estar sustituidos con un grupo alquilo C1-10.
En referencia a la fórmula (I) , A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
En referencia a la fórmula (I) , B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Se prefiere particularmente un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
En la presente, como ejemplos de los átomos de halógeno, se pueden mencionar flúor, cloro, bromo, yodo y similares.
En referencia a la fórmula (I) , X representa un átomo de oxígeno.
En referencia a la fórmula (I) , Y es un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10; A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4, o una de sus sales, para la utilización en la profilaxis o el tratamiento de la retinitis pigmentosa, el sida, la hepatitis fulminante, una enfermedad mielodisplástica o una enfermedad hepática.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Y es - (CH2) 3-,
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es 4- (4-clorofenil) 2- (2-metil-1-imidazolil) -5-[3- (2-metilfenoxi) propil]oxazol.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde la enfermedad mielodisplástica es anemia aplástica.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde la enfermedad hepática es hepatitis alcohólica, hepatitis B o hepatitis C.
6. Utilización de un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10; A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4, o una de sus sales, para la producción de un medicamento para la utilización en la profilaxis o el tratamiento de la retinitis pigmentosa, el sida, la hepatitis fulminante, una enfermedad mielodisplástica o una enfermedad hepática.
7. Utilización según la reivindicación 6, en donde Y es - (CH2) 3-.
8. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es 4- (4-clorofenil) -2 (2-metil-1-imidazolil) -5-[3- (2-metilfenoxi) propil]oxazol.
9. Utilización según la reivindicación 6, en donde la enfermedad mielodisplástica es anemia aplástica.
10. Utilización según la reivindicación 6, en donde la enfermedad hepática es hepatitis alcohólica, hepatitis B o hepatitis C.
11. Un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10; A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4, o una de sus sales, para la utilización en la profilaxis o el tratamiento de la degeneración pigmentaria de la retina, la disfunción hepática o la anemia sideroblástica.
12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde Y es - (CH2) 3-.
13. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es 4- (4clorofenil) -2- (2-metil-1-imidazolil) -5-[3- (2- metilfenoxi) propil]oxazol.
14. Utilización de un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-10; A es un grupo fenoxi sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; B es un grupo fenilo que puede estar
sustituido con un átomo de halógeno; X es un átomo de oxígeno; e Y es un grupo alquileno C1-4, o una de sus sales, para la producción de un medicamento para la utilización en la profilaxis o el tratamiento de la degeneración pigmentaria de la retina, la disfunción hepática o la anemia sideroblástica.
15. Utilización según la reivindicación 14, en donde Y es - (CH2) 3-.
16. Utilización según la reivindicación 14, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es 4- (4-clorofenil) 10 2- (2-metil-1-imidazolil) -5-[3- (2-etilfenoxi) propil]oxazol.
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