(R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol como agente antiúlcera.

Uso de un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una saldel mismo para fabricación de una composición farmacéutica para tratamiento o prevención del síndrome Zollinger-Ellison.

(R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol como agente antiúlcera

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un cristal de un compuesto de bencimidazol que exhibe acción antiúlcera.

TÉCNICA ANTERIOR

El compuesto 2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo que tiene acción antiúlcera se consigna en JP-A-61-50978, etc.

Existe demanda de un agente antiúlcera que sea más estable y excelentemente absorbible.

EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN

Por tener azufre quiral en su estructura molecular, el compuesto 2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol existe en dos clases de isómeros ópticos. Después de investigación intensa, los autores de la presente invención han alcanzado éxito en la resolución óptica y la cristalización del isómero (R) de 2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, y han encontrado por primera vez que este cristal sirve satisfactoriamente como producto farmacéutico, han realizado investigaciones ulteriores basadas en este descubrimiento, y han desarrollado así la presente invención.

De acuerdo con ello, la presente memoria descriptiva se refiere a:

[1] un cristal de (R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo;

[2] un cristal de (R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol;

[3] un cristal de acuerdo con el párrafo [2] anterior en el cual el patrón de análisis por difracción de rayos X en polvo tiene picos característicos en las separaciones interplanares (d) de 11, 68, 6, 77, 5, 84, 5, 73, 4, 43, 4, 09, 3, 94, 3, 89, 3, 69, 3, 41 y 3, 11 Angstrom;

[4] una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con el párrafo [1] anterior;

[5] una composición farmacéutica de acuerdo con el párrafo [4] anterior, que tiene por objeto el tratamiento o la prevención de la úlcera digestiva;

[6] un método para tratamiento o prevención de la úlcera digestiva en un mamífero que se encuentra en necesidad de ello, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva del cristal de acuerdo con el párrafo [1] anterior con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutica mente aceptable;

[7] uso del cristal de acuerdo con el párrafo [1] anterior para fabricar una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de la úlcera digestiva, etcétera.

La "sal" de " (R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo" incluye, por ejemplo, sales metálicas, sales con bases orgánicas, sales con aminoácidos básicos, etcétera. Se prefieren sales fisiológicamente aceptables.

Las sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio; y sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio, sal de magnesio y sal de bario. Las sales con bases orgánicas incluyen, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N, N-dibenciletilenodiamina, etc. Las sales con aminoácidos básicos incluyen, por ejemplo, sales con arginina, lisina, etc.

El cristal de (R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo puede ser un hidrato o no.

Dicho "hidrato" incluye 0, 5 hidrato a 5, 0 hidrato. Entre otros, se prefieren 0, 5 hidrato, 1, 0 hidrato, 1, 5 hidrato, 2, 0 hidrato y 2, 5 hidrato. Es más preferido el 1, 5 hidrato.

El cristal de (R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo puede producirse sometiendo 2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo a resolución óptica, o sometiendo 2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol a una oxidación asimétrica para obtener el isómero (R) , seguido por cristalización del isómero resultante.

Métodos de resolución óptica incluyen métodos conocidos per se, por ejemplo, un método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método de diastereoisómeros, etcétera. La oxidación asimétrica incluye un método conocido per se.

El "método de recristalización fraccionada" incluye un método en el cual se forma una sal entre un racemato y un compuesto ópticamente activo [v.g., ácido (+) -mandélico, ácido (-) -mandélico, ácido (+) -tartárico, ácido (-) -tartárico, (+) -1-fenetilamina, (-) -1-fenetilamina, cinconina, (-) -cinconidina, brucina, etc.], sal que se separa por recristalización fraccionada etc., y, en caso deseado, se somete a un proceso de neutralización, para dar un isómero óptico libre.

El "método de columna quiral" incluye un método en el cual se aplica un racemato o una sal del mismo a una columna para separación de isómeros ópticos (columna quiral) . En el caso de la cromatografía líquida, por ejemplo, los isómeros ópticos se separan por adición de un racemato a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (producida por Tosoh Corporation) o la serie DAICEL CHIRAL (producida por Daicel Corporation) , y revelado del racemato en agua, un tampón (v.g., tampón de fosfato) , un disolvente orgánico (v.g. hexano, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, trietilamina, etc.) , o una mezcla de dichos disolventes. En el caso de la cromatografía de gases, por ejemplo, se utiliza una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (producida por GL Science) para separar los isómeros ópticos.

El "método de diastereoisómeros" incluye un método en el cual un racemato y un reactivo ópticamente activo se hacen reaccionar (preferiblemente, se hace reaccionar un reactivo ópticamente activo en la posición 1 del grupo bencimidazol) para dar una mezcla de diastereoisómeros, que se somete luego a medios de separación ordinarios (v.g., recristalización fraccionada, cromatografía, etc.) para obtener cualquiera de los diastereoisómeros, que se somete a una reacción química (v.g., hidrólisis con ácido, hidrólisis con base, hidrogenólisis, etc.) para aislar el resto del reactivo ópticamente activo, con lo cual se obtiene el isómero óptico deseado. Dicho "reactivo ópticamente activo" incluye, por ejemplo, un ácido orgánico ópticamente activo tal como MTPA [ácido α-metoxi-α (trifluorometil) fenilacético] y ácido (-) -mentoxiacético; y un haluro de alcoximetilo ópticamente activo tal como (1Rendo) -2- (clorometoxi) -1, 3, 3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano, etc.

El compuesto 2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo se produce por los métodos descritos en los documentos JP-A-61-50978, USP 4.628.098, etc. o métodos análogos a ellos.

Los métodos de cristalización incluyen métodos conocidos per se, por ejemplo, cristalización a partir de solución, cristalización a partir de vapor, y cristalización a partir de forma fundida.

Los métodos de "cristalización a partir de solución" incluyen, por ejemplo, un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de reacción (método de difusión, método de electrólisis) , un método de crecimiento hidrotérmico, un método de agente de condensación, etcétera. Los disolventes a utilizar incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (v.g., benceno, tolueno, xileno, etc.) , hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano, cloroformo, etc.) , hidrocarburos saturados (v.g., hexano, heptano, ciclohexano, etc.) , éteres (v.g., dietil-éter, diisopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.) , nitrilos (v.g., acetonitrilo, etc.) , cetonas (v.g., acetona, etc.) , sulfóxidos (v.g., dimetilsulfóxido, etc.) , amidas de ácido (v.g., N, N-dimetilformamida, etc.) , ésteres (v.g., acetato de etilo, etc.) , alcoholes (v.g., metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.) , agua, etcétera. Estos disolventes pueden utilizarse aisladamente o en mezclas de dos o más clases en relaciones apropiadas (v.g., 1:1 a 1:100) .

Los métodos de "cristalización a partir de vapor" incluyen, por ejemplo, un método de gasificación (método de tubo sellado, método en corriente de gas) , un método de reacción en fase gaseosa, un método de transporte químico, etcétera.

Los métodos de "cristalización a partir de forma fundida" incluyen, por ejemplo, un método de congelación normal (método de levantamiento ("pulling-up") , método en gradiente... [Seguir leyendo]

1. Uso de un cristal de (R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo para fabricación de una composición farmacéutica para tratamiento o prevención del síndrome Zollinger-Ellison.

2. Uso de un cristal de (R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo para fabricación de una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de la esofagitis de reflujo.

3. Uso de un cristal de (R) -2-[[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo para fabricación de una composición farmacéutica para la erradicación de Helicobacter pylori.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica comprende además 1 a 3 otros ingredientes activos.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho otro ingrediente activo se selecciona del grupo constituido por una sustancia con acción anti-Helicobacter pylori, un compuesto de imidazol, una sal de bismuto, un compuesto de quinolina y combinaciones de los mismos.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha sustancia con acción anti-Helicobacter pylori se selecciona del grupo constituido por antibióticos de penicilina, antibióticos macrólidos y combinaciones de los mismos.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el patrón de análisis por

difracción de rayos X en polvo tiene picos característicos en las separaciones interplanares (d) de 11, 68, 6, 77, 5, 84, 20 5, 73, 4, 43, 4, 09, 3, 94, 3, 89, 3, 69, 3, 41 y 3, 11 Angstrom.