Proceso para la preparación de lapatinib y las sales del mismo.

Proceso para la preparación de lapatinib de fórmula (I) o una sal del mismo:

que comprende las siguientes etapas:

(a) reacción de 6-yodoquinazolin-4-ol de fórmula (II) :

con el 3, 4-dihidro-2H-pirano para proporcionar 6-yodo-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolina de fórmula (III) :

(b) reacción de 6-yodo-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolina de fórmula (III) con ácido 2-formilfuran-5-borónico para proporcionar 5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6-il]furan-2-carbaldehído de fórmula (IV) :

(c) reacción del producto intermedio de fórmula (IV) con la 2- (metilsulfonil) etanamina para proporcionar 2 (metilsulfonil) -N- ({5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6-il]furan-2-il}metil) etanamina de fórmula (V) :

(d) reacción de desprotección del producto intermedio de fórmula (V) para proporcionar 6-[5- ({[2 (metilsulfonil) etil]amino}metil) furan-2-il]quinazolin-4-ol de fórmula (VI) :

(e) conversión del producto intermedio de fórmula (VI) para proporcionar N-{[5- (4-sustituido-quinazolin-6-il) furan-2il]metil}-2- (metilsulfonil) etanamina de fórmula (VII) :

en la que X se elige del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, O-Ms (mesilato), O-Ts (tosilato), O-Tf (triflato);

(f) reacción del producto intermedio de fórmula (VII) con 3-cloro-4-[ (3-fluorobencil) oxi]anilina de fórmula (VIII) :

para proporcionar lapatinib de fórmula (I) :

(g) opcionalmente, conversión del lapatinib de fórmula (I) en ditosilato de lapatinib monohidratado de fórmula (I-bis); o,

(h) proceso en el que las etapas (d) y (e) se sustituyen por la reacción en la que el producto intermedio 2 (metilsulfonil) -N- ({5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6-il]furan-2-il}metil) etanamina de fórmula (V) se convierte directamente en N-{[5- (4-bromoquinazolin-6-il) furan-2-il]metil}-2- (metilsulfonil) etanamina de fórmula (VII, X≥Br) :

o en N-{[5- (4-yodoquinazolin-6-il) furan-2-il]metil}-2- (metilsulfonil) etanamina de fórmula (VII, X≥I) :

y la etapa (f) se realiza con el producto intermedio de fórmula (VII, X≥Br) o de fórmula (VII, X≥I) .

Proceso para la preparación de lapatinib y las sales del mismo 5 Campo técnico de la invención Un objeto de la presente invención es el de proporcionar un proceso para la síntesis del principio activo farmacéutico lapatinib y las sales del mismo. 10 Estado de la técnica Lapatinib es un principio activo farmacéutico usado para el tratamiento del cáncer de pulmón metastásico avanzado y está disponible actualmente en el mercado con el nombre Tykerb® vendido por GlaxoSmithKline (GSK) . 15 Según las indicaciones del fabricante, Tykerb® contiene lapatinib como sal de ditosilato monohidratada de fórmula (I-bis) :

que tiene el nombre químico de bis (4-metilbencenosulfonato) de N-{3-cloro-4-[ (3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5- ({[2 (metilsulfonil) etil]amino}metil) furan-2-il]quinazolin-4-amina monohidratado, CAS RN 388082-78-8 y p.f. 250-256ºC.

Esta sustancia puede prepararse siguiendo las enseñanzas de la técnica anterior tal como por ejemplo las contenidas en el documento US 7.157.466. En particular, en tal referencia, los ejemplos 10 y 11 muestran la 25 preparación de la sal de ditosilato monohidratada partiendo de sal de ditosilato anhidra.

El proceso anterior adolece de la desventaja principal que consiste en algunos productos intermedios tales como por ejemplo los que tienen la función aldehído en forma libre que son poco solubles, lo que conduce por tanto a baja productividad. En otros procesos de la técnica conocida se usan productos intermedios de estannano que plantean problemas relacionados con la eliminación del agua residual.

Sumario de la invención Por tanto, el problema abordado por la presente invención se refiere a proporcionar un proceso diferente para la preparación de lapatinib y las sales del mismo, a través de una serie de nuevos productos intermedios que pueden permitir al menos parcialmente superar los inconvenientes revelados anteriormente con referencia a la técnica anterior.

Este problema se resuelve a través de un proceso para la síntesis de lapatinib tal como se explica en las 40 reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones son una parte integral de la presente descripción.

Las características y ventajas adicionales del proceso según la invención serán evidentes a partir de la descripción, indicada a continuación en el presente documento, de realizaciones preferidas, proporcionadas a modo de ejemplo no limitativo.

Breve descripción de las figuras A modo de ejemplo:

la figura 1 muestra el espectro de 1H-RMN de ditosilato de lapatinib monohidratado obtenido según el proceso de la presente invención.

Descripción detallada de la invención 55 La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de lapatinib de fórmula (I) o una sal del mismo:

que comprende las siguientes etapas:

(a) reacción de 6-yodoquinazolin-4-ol de fórmula (II) :

con 3, 4-dihidro-2H-pirano para proporcionar 6-yodo-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolina de fórmula (III) :

(b) reacción de la 6-yodo-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolina de fórmula (III) con ácido 2-formilfuran-5-borónico 15 para proporcionar 5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6-il]furan-2-carbaldehído de fórmula (IV) :

(c) reacción del producto intermedio de fórmula (IV) con 2- (metilsulfonil) etanamina para proporcionar 220 (metilsulfonil) -N- ({5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6-il]furan-2-il}metil) etanamina de fórmula (V) :

(d) reacción de desprotección del producto intermedio de fórmula (V) para proporcionar 6-[5- ({[2 (metilsulfonil) etil]amino}metil) furan-2-il]quinazolin-4-ol de fórmula (VI) :

(e) conversión del producto intermedio de fórmula (VI) para proporcionar N-{[5- (4-sustituido-quinazolin-6-il) furan-2il]metil}-2- (metilsulfonil) etanamina de fórmula (VII) :

10 en la que X se selecciona del grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, yodo, O-Ms (mesilato) , O-Ts (tosilato) , O-Tf (triflato) ;

15 (f) reacción del producto intermedio de fórmula (VII) con la 3-cloro-4-[ (3-fluorobencil) oxi]anilina de fórmula (VIII) :

para proporcionar lapatinib de fórmula (I) . 20 (g) opcionalmente, conversión del lapatinib de fórmula (I) en ditosilato de lapatinib monohidratado. En una realización, la etapa (a) de preparación del producto intermedio 6-yodo-4- (tetrahidro-2H-piran-2iloxi) quinazolina de fórmula (III) :

usando un grupo tetrahidropiranilo (THP) partiendo de 6-yodoquinazolin-4-ol de fórmula (II) puede realizarse de manera conveniente en un disolvente orgánico tal como por ejemplo tolueno o mezclas tales como por ejemplo AcOEt/DMF (8:2) ; preferiblemente la reacción se realiza en tolueno. El ácido trifluoroacético en una cantidad de catalizador puede usarse como un catalizador para facilitar la reacción. La reacción puede realizarse a T=110-115ºC (a reflujo) durante 2-3 horas. La reacción de conversión está libre de subproductos y es casi cuantitativa. El producto de partida puede purificarse opcionalmente por medio de recristalización en 5 volúmenes de AcOEt, para un rendimiento molar global de aproximadamente el 73%.

Una ventaja de este proceso radica en el hecho de que la 6-yodo-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolina de fórmula (III) es más soluble con respecto al producto inicial permitiendo por lo tanto funcionar siempre en fase homogénea y realizar posibles recristalizaciones usando pequeños volúmenes de disolvente. Además, el coste comercial de 3, 4-dihidro-2H-pirano (DHP) es muy bajo.

En una realización, la etapa (b) de preparación del producto intermedio 5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6il]furan-2-carbaldehído de fórmula (IV) :

a través de una reacción de acoplamiento cruzado del producto intermedio 6-yodo-4- (tetrahidro-2H-piran-2iloxi) quinazolina de fórmula (III) con ácido 2-formilfuran-5-borónico (CAS RN 27329-70-0) se realiza en un disolvente orgánico, tal como dimetilformamida en presencia del sistema de catalizador de tris (dibencilidenacetona) paladio y

trifenilarsina. Alternativamente, pueden usarse otros ligandos tales como trifenilfosfina. La reacción se realiza en presencia de una base, tal como por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se realiza necesariamente en condiciones anhidras y en ausencia de oxígeno.

Esta reacción avanza con rendimientos molares que oscilan entre el 70% y el 90%. El producto de fórmula (IV)

puede purificarse opcionalmente por medio de la disgregación del acetato de etilo para un rendimiento molar global de aproximadamente el 83%. Una ventaja radica en el hecho de que el uso de ácido 2-formilfuran-5-borónico permite evitar el uso de estannanos que se usan normalmente para añadir el grupo 2-formilfurano según los procesos de la técnica anterior con respecto a este tipo de acoplamiento, con una clara ventaja en cuanto a toxicidad y eliminación. El ácido 2-formilfuran-5-borónico es una sustancia disponible en el mercado.

En una realización, la etapa (c) de preparación del producto intermedio 2- (metilsulfonil) -N- ({5-[4- (tetrahidro-2H-piran2-iloxi) quinazolin-6-il]furan-2-il}metil) etanamina de fórmula (V) :

a través de la reacción de aminación reductora del producto intermedio 5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6il]furan-2-carbaldehído de fórmula (IV) con 2- (metilsulfonil) etanamina, se realiza en un disolvente orgánico, preferiblemente en diclorometano y en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y diisopropiletilamina (DIPEA) . 2 (metilsulfonil) etanamina como clorhidrato es un producto disponible en el mercado (CAS RN 104458-24-4) .

Se considera el producto intermedio 2- (metilsulfonil) -N- ({5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6-il]furan-2il}metil) etanamina de fórmula (V) un producto intermedio clave de todo el proceso porque el producto puede obtenerse a partir de él también con variantes con respecto al presente proceso. Por ejemplo, tal producto intermedio puede convertirse directamente en el producto intermedio N-{[5- (4-bromoquinazolin-6-il) furan-2-il]metil}-2

(metilsulfonil) etanamina de fórmula (VII, X=Br) : o en el producto intermedio N-{[5- (4-yodoquinazolin-6-il) furan-2-il]metil}-2- (metilsulfonil) etanamina de fórmula (VII, X=I) :

usando las condiciones (LiBr o NaI y BF3.Et2O o trimetilclorosilano) descritas por Yashwant D. Vankar et al. en Tetrahedron Letters, vol. 32, nº. 8, 1081-1084 (1991) para la conversión directa de tetrahidropiranil éteres en los correspondientes bromuros y yoduros. Tales productos intermedios de fórmula (VII, X=Br) y (VII-X=I) se someten a la misma reacción de substitución nucleófila del correspondiente derivado de cloro de fórmula (VII) o de los correspondientes... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de lapatinib de fórmula (I) o una sal del mismo:

que comprende las siguientes etapas:

(a) reacción de 6-yodoquinazolin-4-ol de fórmula (II) :

con el 3, 4-dihidro-2H-pirano para proporcionar 6-yodo-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolina de fórmula (III) :

(b) reacción de 6-yodo-4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolina de fórmula (III) con ácido 2-formilfuran-5-borónico para proporcionar 5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6-il]furan-2-carbaldehído de fórmula (IV) :

(c) reacción del producto intermedio de fórmula (IV) con la 2- (metilsulfonil) etanamina para proporcionar 2 (metilsulfonil) -N- ({5-[4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) quinazolin-6-il]furan-2-il}metil) etanamina de fórmula (V) :

(d) reacción de desprotección del producto intermedio de fórmula (V) para proporcionar 6-[5- ({[2 (metilsulfonil) etil]amino}metil) furan-2-il]quinazolin-4-ol de fórmula (VI) :

(e) conversión del producto intermedio de fórmula (VI) para proporcionar N-{[5- (4-sustituido-quinazolin-6-il) furan-2il]metil}-2- (metilsulfonil) etanamina de fórmula (VII) :

en la que X se elige del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, O-Ms (mesilato) , O-Ts (tosilato) , O-Tf (triflato) ;

(f) reacción del producto intermedio de fórmula (VII) con 3-cloro-4-