Proceso para la alquilación reductora de normorfinanos.

Un proceso para la preparación de un morfinano alquilado en N en donde el átomo de nitrógeno de laposición 17 está sustituido con hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,

comprendiendo el proceso poner en contacto unnormorfinano que comprende una amina secundaria en la posición 17 con un agente de alquilación que comprendeR10, en donde R10 se selecciona de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, un aceptor de protones, y un agentereductor seleccionado de ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una salalcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos para formar el morfinano alquilado en N.

Proceso para la alquilación reductora de normorfinanos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a un método para la síntesis de morfinanos alquilados en N. En 5 particular, el proceso proporciona un método para reducción de una sal de iminio formada por la reacción de un normorfinano y un carboxaldehído.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los morfinanos alquilados en N son productos farmacéuticos importantes, utilizados típicamente como analgésicos, agonistas de opiáceos, y antagonistas de opiáceos. Con el uso creciente de estos agentes, es vital un método 10 práctico y eficaz de preparación de estos compuestos para la síntesis de diversos morfinanos alquil-sustituidos en N.

WO 2006/035195 da a conocer un proceso para preparación de morfinanos alquilados en N.

Actualmente, los métodos para la síntesis de morfinanos alquilados en N conocidos en la técnica tienen al menos una de dos limitaciones primarias: (a) su dependencia de un catalizador de metal de transición, y (b) el uso de hidrógeno gaseoso como fuente de hidrógeno para la alquilación. Los catalizadores de metales de transición son 15 caros y tóxicos, lo cual requiere el testado del producto acabado para asegurar que el producto final no contiene más que unas partes por millón especificadas del metal de transición. Adicionalmente, el hidrógeno gaseoso es peligroso, y los métodos de síntesis emplean típicamente presiones elevadas. Algunos métodos de la técnica anterior han incorporado un borohidruro para catalizar la reacción. Se deseaba evitar este método dado que los productos secundarios son difíciles de separar del producto deseado, y las reacciones pueden requerir temperaturas inferiores,

-20º a -30ºC, cuando está presente un grupo ceto. Teniendo en cuenta las limitaciones actuales, existe necesidad de un método eficiente y eficaz en costes de síntesis de normorfinanos alquilados en N.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona procesos para la síntesis de morfinanos alquilados en N a partir de los compuestos normorfinano correspondientes.

Un aspecto de la presente invención abarca un proceso para la preparación de un morfinano alquilado en N. El método comprende poner en contacto un normorfinano que comprende una amina secundaria en posición 17 con un agente de alquilación que comprende R10, en donde R10 se selecciona del grupo constituido por hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, un aceptor de protones, y un agente reductor seleccionado del grupo constituido por ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y

combinaciones de los mismos, para formar el morfinano alquilado en N que comprende NR10 en la posición 17.

En un aspecto adicional, la presente invención abarca un proceso para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) . El proceso comprende: (a) poner en contacto un compuesto que comprende la Fórmula (Ia) con un agente de alquilación que comprende R10 en presencia de un aceptor de protones para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIa) ; y (b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (IIa)

con un agente reductor seleccionado del grupo constituido por ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos, para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:

en donde:

R2, R6, y R7 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR11;

R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno e hidroxilo;

R8 se selecciona del grupo constituido por {=}O e hidroxilo;

R10 se selecciona del grupo constituido por hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxilo; y

X se selecciona del grupo constituido por oxígeno y azufre.

En otro aspecto, la presente invención abarca un proceso para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIIb) . El proceso comprende: (a) poner en contacto un compuesto que comprende Fórmula (Ib) con un agente de alquilación que comprende R10 en presencia de un aceptor de protones para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIb) ; y (b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (IIb) con un agente reductor seleccionado del grupo constituido por ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos, para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIIb) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:

en donde:

R1, R2, R6, R7 y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR11;

R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno e hidroxilo;

R8 se selecciona del grupo constituido por {=}O e hidroxilo;

R10 se selecciona del grupo constituido por hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y

R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención proporciona un proceso eficiente para la producción de morfinanos alquilados en N con alto rendimiento. En particular, el proceso de la presente invención evita el uso de catalizadores de metales tóxicos e 15 hidrógeno gaseoso peligroso. Además, el proceso de la invención puede conducirse como proceso en una sola vasija, sin aislamiento o purificación de los productos intermedios.

(a) Proceso para la síntesis de morfinanos alquilados en N

Un aspecto de la presente invención proporciona un proceso eficiente para la producción de compuestos morfinano alquilados en N. El proceso comprende poner en contacto un normorfinano que comprende una amina secundaria 20 en la posición 17 con un agente de alquilación que comprende R10, en donde R10 se selecciona del grupo constituido por hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, un aceptor de protones, y un agente reductor seleccionado del grupo constituido por ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos para formar el morfinano alquilado en N que comprende NR10 en la posición 17.

Generalmente, el normorfinano comprende cualquier compuesto que tenga una estructura de morfinano, en la cual el nitrógeno de la posición 17 comprende una amina secundaria. Será comprendido por los expertos en la técnica que el compuesto "nor" puede producirse por métodos conocidos en la técnica o adquirirse como material de partida. Ejemplos no limitantes de normorfinanos incluyen norcodenina, normorfina, nortebaína, nororipavina, noroximorfona, nordihidromorfina, nordihidrocodeína, norhidrocodona, norhidrocodona, norhidromorfona, noroxicodona, nordextrometoríano, nordextroríano, norlevometoríano, norlevoríanol, norbuprenorfina, noroximomorfol, noroxicodol norsinomenina, nordihidrosinomenina, y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el normorfinano comprende noroximorfona.

El morfinano alquilado en N comprende cualquier compuesto morfinano que comprenda una amina terciaria en la posición 17, en donde la amina de la posición 17 comprende un grupo hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. Ejemplos adecuados de morfinanos alquilados en N incluyen, pero sin carácter limitante, codeína, morfina, tebaína, oripavina, oximorfona, dihidromorfona, dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oxicodeinona, naloxona, naltrexona, nalbufina, nalmefeno, nalfurafina, morfinona, etilmorfina, butoríanol, dextrometoríano,

dextroríano, levometoríano, levoríanol, buprenorfina, sinomenina, dihidrosinomenina, y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el morfinano alquilado en N comprende naltrexona, nalbufina, o 6cetonalbufina.

En general, el grupo R10 utilizado para alquilar el nitrógeno en la posición 17 es un grupo hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. En una realización preferida, el grupo R10 puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo,

alquenilo, alquinilo, o arilo. En una realización ilustrativa, el grupo R10 puede ser metilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, o alilo.

El proceso comprende la formación de un compuesto intermedio que comprende una sal de iminio del compuesto normorfinano, antes de la formación... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un morfinano alquilado en N en donde el átomo de nitrógeno de la posición 17 está sustituido con hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, comprendiendo el proceso poner en contacto un normorfinano que comprende una amina secundaria en la posición 17 con un agente de alquilación que comprende R10, en donde R10 se selecciona de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, un aceptor de protones, y un agente reductor seleccionado de ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos para formar el morfinano alquilado en N.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el normorfinano se selecciona de norcodeína, normorfina, nortebaína, nororipavina, noroximorfona, nordihidromorfina, nordihidrocodeína, norhidrocodona, norhidromorfona, 10 noroxicodona, nordextrometoríano, nordextroríano, norlevometoríano, norlevoríanol, norbuprenorfina, noroximomorfol, noroxicodol, norsinomenina, y nordihidrosinomenina; el morfinano alquilado en N se selecciona de codeína, morfina, tebaína, oripavina, oximorfona, dihidromorfona, dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oxicodeinona, naloxona, naltrexona, nalbufina, nalmefeno, nalfurafina, morfinona, etilmorfina, butoríanol, dextrometoríano, dextroríano, levometoríano, levoríanol, buprenorfina, sinomenina, y dihidrosinomenina; el agente de alquilación comprende un aldehído; y R10 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquenilo, alquinilo, y arilo.

3. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, en donde el normorfinano se selecciona de norcodeína, normorfina, nortebaína, noroximorfona, nordihidromorfina, nordihidrocodeína, norhidrocodona, norhidromorfona, noroxicodona, nordextrometoríano, nordextroríano, norlevometoríano, norlevoríanol, norsinomenina, y nordihidrosinomenina; el

aceptor de protones es trietilamina; el agente de alquilación comprende un aldehído, y R10 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquenilo, alquinilo, y arilo.

4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto intermedio que comprende una sal de iminio del normorfinano se forma en la reacción antes de la formación del morfinano alquilado en N.

5. El proceso de la reivindicación 4, en donde el morfinano alquilado en N comprende la Fórmula (IIIa) , 25 comprendiendo el proceso:

(a) poner en contacto el normorfinano que comprende la Fórmula (Ia) con el agente de alquilación que comprende R10 en presencia del aceptor de protones para formar el compuesto intermedio que comprende la Fórmula (IIa) ; y

(b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (IIa) con el agente reductor seleccionado de

ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos, para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:

en donde: R2, R6, y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR11; 5 R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido,

halógeno, y {-}OR11; R5 se selecciona de hidrógeno e hidroxilo; R8 se selecciona de {=}O e hidroxilo; R11 se selecciona de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxilo; y

X se selecciona de oxígeno y azufre.

6. El proceso de la reivindicación 5, en donde R3, R4, R6 y R7 son hidrógeno, R8 es {=}O, R10 es un grupo cicloalquilo, y X es oxígeno.

7. El proceso de la reivindicación 5, en donde R3, R4, R6 y R7 son hidrógeno, R8 es un grupo hidroxilo, R10 es un grupo cicloalquilmetilo, y X es oxígeno.

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la actividad óptica de los compuestos que comprenden las Fórmulas (Ia) , (IIa) , y (IIIa) es (-) o (+) , y la configuración de los carbonos 5, 13, 14, y 9, respectivamente, se selecciona de RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR, y SSSS, con la condición de que los carbonos en las posiciones 15 y 16 se encuentran ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula.

9. El proceso de la reivindicación 4, en donde el morfinano alquilado en N comprende la Fórmula (IIIb) , comprendiendo el proceso:

(a) poner en contacto un compuesto que comprende la Fórmula (Ib) con el agente de alquilación que comprende R10 en presencia de un aceptor de protones para formar el compuesto intermedio que comprende la Fórmula (IIb) ; y

(b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (IIb) con el agente reductor seleccionado de ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos, para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IIIb) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:

en donde:

R1, R2, R6, R7 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR11;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, y {-}OR11;

R5 se selecciona de hidrógeno e hidroxilo;

R8 se selecciona de {=}O e hidroxilo; y

R11 se selecciona de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxilo.

10. El proceso de la reivindicación 9, en donde R1, R3, R4, R6, R7 y R9 son hidrógeno, R8 es {=}O, y R10 es un grupo cicloalquilo.

11. El proceso de la reivindicación 9, en donde R1, R3, R4, R6, R7 y R9 son hidrógeno, R8 es un grupo hidroxilo, y 15 R10 es un grupo cicloalquilmetilo.

12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la actividad óptica de los compuestos que comprenden las Fórmulas (Ib) , (IIb) , y (IIIb) es (-) o (+) y la configuración de C13, C14, y C9, respectivamente, se selecciona de RRR, RRS, RSR, SRR, SRS, SSR, RSS, y SSS, con la condición de que los carbonos en las posiciones 15 y 16 se encuentran ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula.

13. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el agente de alquilación comprende un aldehído que comprende la Fórmula R10CHO, el agente reductor es ácido fórmico, y la reacción se efectúa en presencia de un disolvente prótico.

14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el aceptor de protones es trietilamina; el

agente de alquilación comprende un carboxaldehído, R10 se selecciona de ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo; y la 25 reacción se conduce en presencia de un disolvente prótico que comprende un grupo alcohol.

15. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la reacción se conduce en un proceso de una sola vasija.