Preparación sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona.

Una preparación sólida que tiene las características 1) a 3) siguientes:

1) que contiene 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona o una sal de la misma, un sacárido, y una celulosa seleccionada de una celulosa cristalina y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida, 2) una ratio en peso sacárido/celulosa que excede de 2, 3) un contenido de celulosa no inferior a 5% en peso.

Preparación sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3, 1-benzoxacin-4-ona.

Campo Técnico La presente invención se refiere a una preparación sólida. Más particularmente, la presente invención se refiere a una preparación sólida excelente en estabilidad durante la producción y durante la conservación de una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, así como propiedad de desintegración de la preparación y propiedad de liberación de una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, después de administración oral de la preparación.

Técnica Anterior

Las formulaciones sólidas tales como un producto farmacéutico que contiene, como ingrediente activo, una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo y análogo exhiben propiedades inadecuadas durante la producción y durante la conservación, tales como coagulación, fusión, adhesión de la masa fundida y análogas. Por ello, se han considerado hasta ahora diversos métodos de formulación para resolver tales propiedades inadecuadas.

Por ejemplo, se ha publicado un método de producción de una preparación sólida, que comprende ciclandelato termofusible, que es una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, y adición de silicato de aluminio sintético ultrafino y/o dióxido de silicio en una cantidad exenta de proporcionar eficacia como fármaco (véase JP-B-51-16491) .

Exposición de la Invención Sin embargo, una preparación sólida que contiene una gran cantidad de una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo es difícil de obtener debido a que se utilizan adsorbente y excipiente en 30 grandes cantidades de acuerdo con la técnica conocida mencionada anteriormente.

Los autores de la presente invención han desarrollado diversas composiciones de preparación en un intento de resolver este problema y han encontrado una preparación sólida exenta de coagulación, fusión, adhesión de la masa fundida y análogos durante la producción y conservación incluso cuando está contenida en gran cantidad una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, formulación que es excelente en estabilidad y, después de administración oral, extrae el agua rápidamente, se hincha y se desintegra en el tracto gastrointestinal para liberar rápidamente una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo. Sobre esta base, se ha completado la preparación sólida de la presente invención.

De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a lo siguiente [1] a [17].

[1] Una preparación sólida que tiene las características 1) a 3) siguientes:

1) que contiene una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, un 45 sacárido, y una celulosa seleccionada de una celulosa cristalina y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida,

2) una ratio en peso sacárido/celulosa que excede de 2,

3) un contenido de celulosa no inferior a 5% en peso.

[2] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, en donde la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo tiene una solubilidad en agua a 37ºC no mayor que 10 mg/l.

[3] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, en donde la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo tiene un punto de fusión de 10 a 100ºC.

[4] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, en donde la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo tiene un tamaño medio de partícula de 1 a 100 !m. 60

[5] La preparación solida del apartado [1] arriba mencionado, en donde la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo es un inhibidor de lipasas.

[6] La preparación sólida del apartado [5] arriba mencionado, en donde el inhibidor de lipasas es 265 hexadeciloxi-6-metil-4H-3, 2-benzoxacin-4-ona o una sal de la misma.

[7] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, en donde el sacárido es un azúcar-alcohol.

[8] La preparación sólida del apartado [7] arriba mencionado, en donde el azúcar-alcohol es manitol.

[9] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, en donde la celulosa es una celulosa cristalina.

[10] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, en donde el contenido de la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo es 5 a 60% en peso.

[11] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, en donde el contenido del sacárido es 30 a 75% en peso.

[12] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, en donde el contenido de la celulosa es 5 a 15% en peso. 15

[13] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, en donde la ratio en peso de sacárido/celulosa es 3 a 9.

[14] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, que es una tableta.

[15] La preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, que tiene un tiempo de desintegración en agua a 37ºC no mayor que 30 minutos.

[16] Un método de producción de la preparación sólida del apartado [1] arriba mencionado, que comprende granular una mixtura de una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, un sacárido y una celulosa seleccionada de una celulosa cristalina y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

[17] El método del apartado [16] arriba mencionado, en donde la granulación se realiza utilizando un granulador de lecho fluidizado.

Efecto de la Invención En la preparación sólida de la presente invención, la coagulación, fusión, adhesión de la masa fundida y análogos de una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, que se observan generalmente durante la producción y conservación, se suprimen. Por tanto, la preparación sólida de la presente invención es excelente en la propiedad de desintegración y la propiedad de liberación de la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, después de administración oral.

Además, la preparación sólida de la presente invención es excelente en la estabilidad durante la producción y conservación incluso cuando una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo está contenida en gran cantidad, y excelente también en la propiedad de desintegración y propiedad de liberación de la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, después de administración oral.

Dado que el método de producción de la presente invención puede realizarse en condiciones de temperatura no 45 superior al punto de fusión de la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo no requiere fusión por calentamiento. Por tanto, el método de producción de la presente invención no desintegra una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, y es extremadamente útil como método conveniente de producción de una preparación sólida.

Modo Óptimo de Realización de la Invención La presente invención se explica en detalle a continuación.

La preparación sólida de la presente invención se caracteriza por los apartados 1) a 3) siguientes:

1) que contiene una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo, un sacárido, y una celulosa seleccionada de una celulosa cristalina y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida,

2) una ratio en peso sacárido/celulosa que excede de 2,

3) un contenido de celulosa no inferior a 5% en peso.

La escasa solubilidad en agua de la sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo a 65 utilizar para la preparación sólida de la presente invención significa la propiedad asociada con dificultad para disolución en agua. En la presente invención, por ejemplo, la solubilidad de una sustancia escasamente soluble en agua que tiene un punto de fusión bajo en agua a 37ºC no es por lo general mayor que 10 mg/l, preferiblemente no mayor que 1 mg/l, y más preferiblemente no mayor que 0, 5 mg/l.

Como se utiliza en esta memoria, la solubilidad se determina como sigue. En primer lugar, se añade una cantidad en exceso de una sustancia escasamente soluble en agua que tiene una sustancia de punto de fusión se añade a agua purificada (5 ml) . La mixtura obtenida se mantiene todavía en un tanque termostático a 37ºC durante 30 min, y se agita en un mezclador Voltex. La operación de mantenimiento en reposo... [Seguir leyendo]

1.Una preparación sólida que tiene las características 1) a 3) siguientes:

1) que contiene 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3, 1-benzoxacin-4-ona o una sal de la misma, un sacárido, y una celulosa seleccionada de una celulosa cristalina y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida, 2) una ratio en peso sacárido/celulosa que excede de 2,

3) un contenido de celulosa no inferior a 5% en peso. 2.La preparación sólida de la reivindicación 1, en donde la 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3, 1-benzoxacin-4-ona o sal de la misma tiene un tamaño medio de partícula de 1 a 100 !m.

3.La preparación sólida de la reivindicación 1, en donde el sacárido es un azúcar-alcohol. 4.La preparación sólida de la reivindicación 3, en donde el azúcar-alcohol es manitol. 5.La preparación sólida de la reivindicación 1, en donde la celulosa es una celulosa cristalina.

6.La preparación sólida de la reivindicación 1, en donde el contenido de la 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3, 1benzoxacin-4-ona o sal de la misma es 5 a 60% en peso.

7.La preparación sólida de la reivindicación 1, en donde el contenido del sacárido es 30 a 75% en peso. 25 8.La preparación sólida de la reivindicación 1, en donde el contenido de la celulosa es 5 a 15% en peso. 9.La preparación sólida de la reivindicación 1, en donde la ratio en peso de sacárido/celulosa es 3 a 9.

10.La preparación sólida de la reivindicación 1, que es una tableta. 11.La preparación sólida de la reivindicación 1, que tiene un tiempo de desintegración en agua a 37ºC no superior a 30 minutos.

12.Un método de producción de la preparación sólida de la reivindicación 1, que comprende granular una mixtura de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3, 1-benzoxacin-4-ona o sal de la misma, un sacárido y una celulosa seleccionada de una celulosa cristalina y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

13.El método de la reivindicación 12, en donde la granulación se realiza utilizando un granulador de lecho fluidizado. 40