Formulaciones sólidas y su uso en el mantenimiento de la salud gastrointestinal.

Formulaciones sólidas y su uso en el mantenimiento de la salud gastrointestinal.

La presente invención se relaciona con una formulación sólida para administración oral como un sólido que comprende polietilenglicol y un sólido adicional tal como manitol. La formulación puede usarse para prevenir trastornos gastrointestinales tales como constipación de vientre en sujetos sanos. En algunas realizaciones, la formulación sólida es para masticar o para chupar.

Formulaciones sólidas y su uso en el mantenimiento de la salud gastrointestinal.

La presente invención se relaciona con formulaciones sólidas, en particular con formulaciones sólidas para chupar o para masticar (por ejemplo, comprimidos) que contienen polietilenglicol (PEG) y manitol u otro sólido. En particular, las formulaciones son formas sólidas que contienen dosis bajas para el consumo crónico por parte de sujetos sanos para mantener la salud gastrointestinal y evitar los trastornos gastrointestinales.

El PEG es ampliamente conocido en la farmacéutica, en pequeñas cantidades con bajo peso molecular (por ejemplo, PEG 400) como un excipiente, o en altas dosis en solución acuosa con alto peso molecular (por ejemplo, PEG 3.350 o 4.000 Da) como un agente activo para utilizarlo como un laxante o una preparación intestinal, a menudo en combinación con otros agentes osmóticos o electrolitos. Varios de tales productos PEG / electrolitos se comercializan en numerosos países. Un ejemplo de tales productos es MOVICOL (marca registrada del grupo empresario Norgine, y comercializado en el Reino Unido por Norgine Limited, Norgine House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, Reino Unido) . MOVICOL se provee en un saquito que contiene 13, 8 g de polvo para preparar una solución oral. Cada saquito contiene: 13, 1250 g de Macrogol (polietilenglicol (PEG) ) 3.350, 0, 3507 g de cloruro de sodio, 0, 1785 g de bicarbonato de sodio y 0, 0466 g de cloruro de potasio. Esta es la dosis convencional de MOVICOL. Este además contiene saborizante y edulcorante. MOVICOL está en el mercado desde el año 1995.

Así como en pacientes que sufren de constipación de vientre (estreñimiento) , se demostró también que dichas dosis elevadas tienen un efecto laxante en voluntarios sanos. Por ejemplo, Flourie et al. (Flourie, B et al., Gastroenterol. Clin. Biol., 1994, 18, A108) mostró que el peso de las heces y la frecuencia de las heces aumentaban significativamente en sujetos sanos que habían tomado una solución acuosa de 26 g diarios de PEG con electrolitos (cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y cloruro de potasio) .

Hudziak et al. (Hudziak, H. et al., Gastroenterol. Clin. Biol., 1996, 20, 418-423) mostró que sujetos sanos que tomaban una solución acuosa de 20 g de PEG 4.000 por día (sin el acompañamiento de electrolitos) experimentaron un aumento significativo en la frecuencia de sus deposiciones. También se mostró que el peso promedio de las heces había aumentado.

A veces, el PEG y las soluciones electrolíticas comprenden, además de PEG, otro agente osmótico para aumentar la capacidad laxativa de la solución. Por ejemplo, Bernier y Donazzolo (Bernier, J-J., y Donazzolo, Y., Gastroenterol. Clin. Biol., 1997, 21, 7-11) informaron que el consumo de una solución acuosa de 5, 9 g por día de PEG 3.350 en presencia de electrolitos (5, 9 g PEG por día con 146 mg de cloruro de sodio, 568 mg de sulfato de sodio, 75 mg de cloruro de potasio y 168 mg de bicarbonato de sodio) durante un período total de siete días provocó el ablandamiento de las heces en sujetos sanos. Sin embargo, la presencia de sulfato de sodio (otro agente osmótico) en las preparaciones utilizadas en este estudio torna incierto el efecto del PEG, y por lo tanto, los resultados allí descriptos. Asimismo, el sulfato de sodio imparte un sabor que generalmente se considera desagradable.

En la amplia mayoría de los trabajos publicados, inclusive los mencionados anteriormente, con respecto a los productos sobre la base de PEG para consumo oral, el PEG se toma como una solución/suspensión en agua. El tomar composiciones como soluciones o suspensiones es en muchos casos menos conveniente que tomar una composición sólida, ya que las soluciones y suspensiones requieren que el sujeto porte con él una mayor cantidad de composición, o también requiere que el sujeto utilice un recipiente y una fuente de líquido. Particularmente en el caso de las composiciones que pueden tomarse varias veces por día y/o en el momento elegido por el sujeto, las composiciones sólidas ofrecen al sujeto muchas ventajas.

En las memorias descriptivas de algunas patentes se han descripto productos sólidos de PEG para consumo en una formulación de dosis sólida. Por ejemplo, en WO2005/102.364 se describe una composición farmacéutica sólida que comprende PEG y electrolitos para tratar la constipación, el bolo fecal, la retención fecal, los gases y espasmos intestinales, la flatulencia o para la limpieza del colon, en la cual el PEG constituye entre 80 y 99, 5% en peso de la composición. En WO2006/122.104, se describen los rangos probables de ingredientes para una composición sólida purgante para el colon que comprende PEG y otros ingredientes diversos. En WO2006/122.104 se instruye una dosis diaria total de PEG para una “catarsis moderada” de 10 a 100 g de PEG.

Hasta la fecha, no existen en el mercado productos sobre la base de PEG para consumo en forma sólida. Varias pueden ser las razones para esto. No es sencilla la preparación de formas de dosificación sólida que al mismo tiempo tengan una buen integridad estructural (es decir, la dureza suficiente como para mantener su unidad) , pero que también sean cómodamente masticables por un sujeto (es decir, que la dureza no sea tal que afecte la facilidad con la que el sujeto tome la dosis) . Lograr el grado correcto de dureza requiere una consideración especial cuando el sujeto que consume la formulación sólida es una persona mayor o débil que puede sufrir una disminución de su capacidad masticatoria. Se conoce el agregado de excipientes en las formulaciones de dosis sólidas para colaborar con el logro de propiedades generales satisfactorias.

Además, una forma de dosificación sólida debe tener buenas propiedades de elaboración (mínimo

decapado o laminado de los comprimidos, o adherencia a la maquinaria de elaboración de comprimidos) y los excipientes no deben impartir a la formulación un sabor o sensación en boca desagradables. Por lo tanto, la formulación de una forma de dosificación sólida de PEG que tenga buenas propiedades de elaboración y buen cumplimiento por parte del sujeto, es dificultosa.

Asimismo, la cantidad de PEG que se necesitaría consumir a fin de tratar la constipación o para actuar como una preparación para limpieza intestinal haría necesario el consumo de unidades de la formulación de dosificación sólida en una cantidad inconvenientemente grande para que un paciente reciba una cantidad suficiente de PEG para producir el efecto laxante requerido.

Para mantener el buen cumplimiento, el sujeto no debe experimentar incomodidad o inconvenientes cuando toma la forma de dosificación. Particularmente, este es el caso en el cual el sujeto por otra parte está sano (es decir, a los fines de la presente, tiene un movimiento intestinal normal) ya que es más probable que dichos sujetos discontinúen el consumo de una composición que es incómoda o inconveniente para tomar o que produce, luego de consumirla, alteraciones gastrointestinales que consideran desagradables.

Sorpresivamente se ha descubierto que es posible formular una formulación sólida para administración oral como un sólido que comprende una dosis de PEG no laxativa, relativamente baja (inferior a aproximadamente 6 g de PEG por día) que es adecuada para el consumo crónico por parte de sujetos sanos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación sólida para administración oral como un sólido que comprende:

(a) – 90% p/p de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da; y

(b) – 40% p/p de un sólido.

La invención proporciona una formulación sólida para administración oral como un sólido, que comprende:

(a) – 90% p/p de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da;

(b) – 40% p/p de un sólido (también referido en la presente como “sólido del componente (b) ”) ; y opcionalmente

(c) cantidad suficiente hasta el 100% p/p de excipientes adicionales tales como saborizantes, edulcorantes y lubricantes.

En la presente, se ha de entender que el “% p/p” de un componente significa la proporción, como un porcentaje, que el peso del respectivo componente constituye del peso total de la formulación sólida.

La presente invención además proporciona una formulación sólida para administración oral como un sólido, que comprende:

(a) – 90% p/p de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da; y

(b) – 40% p/p de un... [Seguir leyendo]

1. Una formulación sólida para administración oral como un sólido que comprende:

(a) 50 – 90% p/p de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da; y

(b) – 40% p/p de un sólido.

2. Una formulación sólida para administración oral como un sólido que comprende:

(a) 50 – 90% p/p de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da; y

(b) 10 – 40% p/p de un sólido seleccionado del grupo: sorbitol, lactosa, lactosa y almidón, dextratos, celulosa, xilitol, maltitol y manitol.

3. Una formulación sólida según la reivindicación 2 donde el sólido es lactosa y almidón, por ejemplo dicho sólido es un compuesto que comprende monohidrato de lactosa y almidón de maíz tal como Starlac®.

4. Una formulación sólida para administración oral como un sólido, que comprende:

(a) 50 – 90% p/p de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da; y

(b) 10 – 40% p/p de un sólido seleccionado de sorbitol, lactosa, lactosa y almidón como por ejemplo un compuesto que comprende monohidrato de lactosa y almidón de maíz tal como Starlac®, dextratos, celulosa, xilitol, maltitol y manitol.

5. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende 82 a 84% p/p de PEG.

6. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende 10 a 20% p/p de sólido del componente (b) .

7. Una formulación sólida según cualquier reivindicación precedente donde el sólido del componente (b) es manitol, tal como por ejemplo manitol granulado, xilitol, lactosa y almidón, o sorbitol.

8. Una formulación sólida según la reivindicación 7 donde el sólido del componente (b) es manitol, por ejemplo, manitol granulado.

9. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el PEG tiene un peso molecular promedio entre 3.000 y 4.100 Da.

10. Una formulación sólida según la reivindicación 9 donde el PEG tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 3.000 a 4.000 Da.

11. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende:

(a) 70 – 90% p/p de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da.

(b) 10 – 20% p/p de un sólido tal como manitol.

(c) 0 – 2, 0% p/p de lubricante; y

(d) 0 – 2, 0% p/p de saborizante.

12. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende PEG y manitol en una proporción en peso de PEG : manitol = 3:1 a 9:1.

13. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende un lubricante en una cantidad de 2, 0% p/p o menos, por ejemplo 0, 2 a 0, 8% p/p, por ejemplo 0, 5% p/p.

14. Una formulación sólida como la que se reivindica en la reivindicación 13 donde el lubricante es estearato de magnesio.

15. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende un saborizante.

16. Una formulación sólida como la que se reivindica en la reivindicación 15 donde el saborizante es menta, preferentemente presente en un nivel de 0, 1 a 1% p/p, tal como por ejemplo, 0, 4% p/p, o frambuesa-limón, preferentemente presente en un nivel de 0, 5 a 2% p/p, por ejemplo 1, 5% p/p.

17. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que está sustancialmente exenta de electrolitos, por ejemplo cloruro de sodio, cloruro de potasio, bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio, sulfatos tal como sulfato de sodio, o fosfatos.

18. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene una masa de 0, 5 a 10 g, por ejemplo, 1, 0 a 5, 0 g.

19. Una formulación sólida como la que se reivindica en la reivindicación 18 que tiene una masa de 2, 0 a 3, 5 g y comprende:

(a) 1, 00 – 3, 15 g de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 2.000 a 10.000;

(b) 0, 20 – 1, 40 g de manitol.

20. Una formulación sólida como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que comprende;

(a) 2.273 a 2.284 mg de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio dentro del rango de

3.000 a 4.000 Da;

(b) 420 a 446 mg de un sólido tal como manitol;

(c) 13, 5 a 13, 75 mg de estearato de magnesio; y

(d) 11 a 42 mg de saborizante, tal como sabor a menta o frambuesa/limón.

21. Una formulación sólida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es para masticar o para chupar.

22. Uso de la formulación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento destinado a la prevención de trastornos gastrointestinales o para mantener la salud gastrointestinal, por ejemplo, evitar la deshidratación de las heces, ablandar las heces para facilitar la defecación, evitar la constipación y permitir el tránsito gastrointestinal regular en un sujeto, por ejemplo un ser humano.

23. Uso de la formulación sólida según la reivindicación 22 donde el sujeto está sano, es decir que tiene movimiento intestinal normal.

24. Un método para ablandar las heces, aumentar el peso de las heces y/o aumentar la frecuencia de la defecación, evitar la deshidratación de las heces, ablandar las heces para facilitar la defecación o evitar la constipación de manera no terapéutica en un sujeto, por ejemplo un ser humano, que comprende administrar al sujeto una formulación sólida como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

25. Un método como el que se reivindica en la reivindicación 24 donde el sujeto, por ejemplo un ser humano, consume una cantidad suficiente de formulación como para recibir hasta 6 g por día de PEG.

26. Un método de acuerdo con la reivindicación 25 donde el método se realiza diariamente o día por medio, es decir, un día sí y otro no.

27. Una formulación sólida para masticar o chupar para administración oral como un sólido que comprende:

(a) 2, 0 a 3, 5 g de PEG, por ejemplo 2, 1 a 2, 5 g, que tiene un peso molecular promedio de 3.000 a 4.000 Da.

(b) 250 a 500 mg, por ejemplo 420 a 450 mg, de un sólido tal como manitol.

(c) saborizante opcional, el cual si está presente lo está en una cantidad de 5 a 75 mg.

(d) lubricante opcional tal como estearato de magnesio, el cual si está presente lo está en una cantidad de 5 a 25 mg.

28. Uso de la formulación de la reivindicación 27 para la fabricación de un medicamento destinado a evitar la deshidratación de las heces, para ablandar las heces para facilitar la defecación, para evitar la constipación, para permitir el tránsito gastrointestinal regular.

29. Uso de la formulación según la reivindicación 28 conjuntamente con instrucciones de uso para prevenir la deshidratación de las heces, para ablandar las heces para facilitar la defecación, para prevenir la constipación, para permitir el tránsito gastrointestinal regular.

30. Un envase que comprende una pluralidad de unidades de formulaciones sólidas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o 27.

31. El envase de la reivindicación 30 que comprende 5 o más, tal como 10, 10 o más tal como 20, o 20 o más, tal como 30, unidades de la formulación sólida.

32. El envase de la reivindicación 30 o 31 donde el envase es un envase blíster, un tubo o una bolsa.