Composiciones de limpieza del colon.

Una composición seca para mezclar con agua en la que la composición seca comprende,

por litro de solución acuosa a preparar, los siguientes componentes: y a) de 30 g a 350 g de polietilenglicol; b) de 3 g a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico ("el componente ascorbato"); c) de manera opcional uno o más electrolitos seleccionados entre cloruro sódico, cloruro potásico, carbonato ácido de sodio y uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo.

Composiciones de limpieza del colon Campo de la invención La presente invención se refiere a soluciones de lavado ortostático, evacuantes de colon o composiciones delimpieza de colon, también conocidas como composiciones de lavado para limpiar el tracto gastrointestinal, y aprocedimientos de uso de tales composiciones.

Antecedentes generales La limpieza de colon es importante antes de realizar numerosos procedimientos diagnósticos y quirúrgicos, porejemplo, antes de la realización de colonoscopia, exploración con enema de bario o cirugía de colon. También es útilpara prevenir las infecciones en el intestino delgado posteriores a la cirugía. La limpieza de colon también se conocecomo despeje de colon.

Se conocen diversos procedimientos para la limpieza de colon. Tradicionalmente se han usado manipulacióndietética, laxantes, catárticos y enemas (Thomas, G. y col., Gastroenterology, 1982, 82, 435-437) . También se han usado soluciones de fosfato de sodio (Clarkston, W.K. y col., Gastrointestinal Endoscopy, 1996, 43, 43-48) y soluciones de citrato de magnesio/picosulfato de sodio (Regev, A. y col., Am. J. Gastroenterol., 1998, 93, 14781482) .

Dichos procedimientos presentan varias desventajas. La manipulación dietética y los laxantes consumen muchotiempo; los enemas son incómodos para el paciente; y con catárticos, enemas y soluciones de fosfato de sodio sepueden producir pérdidas peligrosas de sales y agua.

Las soluciones de fosfato de sodio, tales como las disponibles en C.B. Fleet Company Inc. (4615 Murray Place, POBox 11349, Lynchburg, Virginia 24506, EE.UU.) bajo la marca comercial Phosphosoda® son soluciones hiperosmóticas que incrementan la retención de agua en el intestino y, de este modo, mejoran el movimiento de los intestinos. Phospho-soda comprende, por porción de 5 ml, 2, 4 g de monohidrato de fosfato de sodio monobásico con0, 9 g de heptahidrato de fosfato de sodio dibásico en una solución acuosa tamponada. Normalmente un pacienteadulto toma de 20 a 45 ml, seguidos por una gran cantidad de agua. Si no se toma el agua, se puede tener comoconsecuencia niveles elevados de sodio y fosfato en suero, que producen problemas renales serios. El riesgo depadecer estos efectos secundarios hace necesario que haya supervisión médica directa durante la administración dePhospho-soda.

Otro enfoque de la limpieza de colon es el lavado intestinal ortostático, en el que se ingiere un gran volumen desolución electrolítica, bien mediante bebida o bien mediante infusión a través de una sonda nasogástrica. Tales soluciones de lavado son conocidas también como soluciones de lavado intestinal. El consumo de la solución da como resultado diarrea inducida por volumen y, por tanto, la limpieza del colon. Generalmente, el procedimiento esmás rápido que los planteamientos tradicionales. El componente principal de las primeras soluciones de lavado eracloruro de sodio. Sin embargo, un porcentaje significativo de tales soluciones de lavado a base de solución salina seabsorbe en el torrente sanguíneo en los intestinos del paciente, con lo que se produce un rápido incremento delvolumen intravascular, lo que ha causado serias complicaciones en algunos pacientes.

En 1980, Davis y colaboradores comunicaron el desarrollo de una solución de lavado, que describieron comoasociada a una mínima absorción o secreción de electrolitos y de agua (Davis G.R. y col., Gastroenterology, 1980, 78, 991-995) . La solución incluía sulfato de sodio y polietilenglicol. Los iones sulfato se absorben mal en losintestinos. Como resultado, la absorción de sodio se reduce notablemente cuando el contraanion predominantepresente en una solución de lavado en el intestino es sulfato, en lugar de cloruro o bicarbonato. Además del sulfatode sodio (40, 0 mM, 5, 68 g/l) , la solución descrita por Davis y col. comprende cloruro de sodio (25 mM, 1, 463 g/l) , cloruro de potasio (10 mM, 0, 745g/l) , bicarbonato de sodio (20 mM, 1, 680 g/l) , polietilenglicol (PEG 4000 “carbowax”, 64 g/l) y agua. La solución se administró en una cantidad de 4 litros. La solución demostró ser eficaz en la limpiezadel tracto gastrointestinal y se ha comercializado bajo la marca comercial GoLYTELY® (Braintree Laboratorios Inc, Braintree, Massachussets, EE.UU.) . La composición GoLYTELY comercialmente disponible, también conocida comoKlean Prep®, disponible después de agosto de 1996 y en el momento de la presentación véase, por ejemplo, laentrada de Zokliste 35-075 de 1997, se suministra en forma de polvo seco que comprende sulfato de sodio (40, 0 mM, 5, 685g/l) , cloruro de sodio (25 mM, 1, 464 g/l) , cloruro de potasio (10 mM, 0, 743 g/l) , bicarbonato de sodio (20 mM, 1, 685g/l) y PEG 3350 polietilenglicol (59 g/l) para componer hasta 4 litros. GoLYTELY se suministra también ensolución acuosa.

La solución GoLYTELY, aunque es eficaz, tiene un sabor muy salado, lo cual afecta adversamente al cumplimientodel paciente. Típicamente, la composición se presenta en forma de cuatro o más litros de solución acuosa, y esimportante que se consuma todo el volumen prescrito. El consumo de volúmenes tan grandes de líquido tambiénpuede afectar adversamente al cumplimiento.

Fordtran y col. (documento WO87/00754) desarrolló subsecuentemente una solución de sulfato de sodio reducido (RSS) que no comprende sulfato de sodio sino que, en cambio, tiene una concentración relativamente alta depolietilenglicol (75 a 300 g/l) . La solución preferida descrita en el documento WO87/00754 comprende PEG 3350 (120 g/l) , bicarbonato de sodio (1, 68 g/l) , cloruro de potasio (0, 74 g/l) y cloruro de sodio (1, 46 g/l) y también seadministra en una cantidad de 4 litros. Una solución muy similar a la solución preferida del documento WO87/00754se comercializa en Braintree Laboratorios Inc (Braintree, Massachussets, Estados Unidos) bajo el nombre NuLYTELY® (inicialmente también bajo el nombre GoLYTELY-RSS) . La composición NuLYTELY comprende PEG3350 (105 g/l) , bicarbonato de sodio (1, 43 g/l) , cloruro de potasio (0, 37 g/l) y cloruro de sodio (2, 80 g/l) y sesuministra en forma de polvo seco para componer hasta 4 litros.

Aunque siguen siendo eficaces en la limpieza de colon en la clínica, ambas soluciones, tanto GoLYTELY como NuLYTELY, deben ingerirse en grandes cantidades, normalmente cuatro litros. La ingesta de tales volúmenes desolución de lavado intestinal generalmente es incómoda físicamente o incluso imposible para muchos pacientes, puede dar como resultado náuseas, y consume mucho tiempo. A pesar de la ausencia de sulfato de sodio en

NuLYTELY, tanto NuLYTELY como GoLYTELY tienen un sabor salado desagradable. El sabor desagradable exacerba el problema del cumplimiento del paciente, particularmente cuando el paciente no se encuentra bajosupervisión médica.

En el documento WO 89/05659 (Borody) se describe una solución de lavado ortostático que comprendepolietilenglicol, electrolitos y de 0, 25 a 50 g/l de ácido ascórbico (vitamina C) o una sal del mismo. Se dice que lapresencia de ácido ascórbico o una sal del mismo reducen el volumen requerido de solución a 3 litros o menos.Aunque pueden absorberse aproximadamente 3 g de ácido ascórbico en el intestino (Hornig, D. y col., Int. J. Vit. Nutr. Res., 1980, 50, 309) en el documento WO 89/05659 se ha informado que cualquier cantidad adicional de ácidoascórbico adicional contribuye a la diarrea y e inhibe la generación de gas por parte de las bacterias y la

reproducción bacteriana. También se dice que el ácido ascórbico facilita la ingesta de la solución de lavado debido a que su sabor ácido agradable enmascara el sabor nauseabundo usual de la solución salada de polietilenglicol.

Las soluciones descritas por Borody comprenden polietilenglicol (preferentemente PEG 3350 o PEG 4000) a unaconcentración de 30-60 g/litro junto con electrolitos inorgánicos (cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato dehidrógeno de sodio y sulfato de sodio) . En cualquier solución dada, se describe una cantidad de PEG ajustada demanera tal que osmolaridad de la solución sea de aproximadamente 289 mOsmol/l (289 mol m-3) (es decir, isotónica) . La osmolaridad de una solución puede medirse utilizando técnicas convencionales de laboratorio.También es posible calcular la osmolaridad a partir del conocimiento de los componentes de una solución. Losdetalles de los cálculos de osmolaridad se determinan en la presente a continuación.

Una formulación como la descrita por Borody ha estado disponible en el mercado en Australia durante más de 10años bajo la marca comercial GLYCOPREP C (Pharmatel) . La composición seca GLYCOPREP C comprende PEG3350 (53 g/l) , cloruro de sodio (2, 63 g/l) , cloruro de potasio (0, 743 g/l) , sulfato de sodio (5, 6 g/l) , ácido ascórbico... [Seguir leyendo]

1. Una composición seca para ser mezclada con agua, en la que la composición seca comprende, por litro desolución acuosa a preparar, los siguientes componentes:

(a) 30g a 150 g de polietilenglicol;

(b) 3g a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en pesodentro del intervalo de 2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”)

(c) uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y

(d) opcionalmente, uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato desodio;

2. Una composición seca según la reivindicación 1, que comprende uno o más sulfatos de metales alcalinos ometales alcalinotérreos en una cantidad de 3 g a 10 g por litro.

3. Una composición seca según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la sal de ácido ascórbico esseleccionada de ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio.

4. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polietilenglicol tiene unpeso molecular promedio de 2000 a 4500 dalton.

5. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 90 g a 150 g depolietilenglicol por litro.

6. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende cloruro de sodio en unacantidad de 2 g a 4 g por litro.

7. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende cloruro de potasio enuna cantidad de 0, 5g a 1, 3 g por litro.

8. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende de 90 g a 125 g por litrode polietilenglicol con un peso molecular promedio de 3350 o 4000.

9. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende de 5 g a 15 g por litrode una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en peso ácido ascórbico:sal de 2:8 a 8:2.

10. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende de 5 g a 10 g por litrode uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos.

11. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende, por litro:

(a) de 90 g a 125 g de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;

(b) de 5 g a 15 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción enpeso ácido ascórbico:sal en el intervalo de 4:6 a 6:4;

(c) de 5 g a 9 g de sulfato de sodio;

(d) de 2 g a 4 g de cloruro de sodio; y

(e) de 0, 7 g a 1, 3 g de cloruro de potasio.

12. Una composición seca según la reivindicación 11 que comprende de 100 a 125 g de PEG 3350 por litro.

13. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12 que comprende 7, 5 g de sulfato de sodio por litro.

14. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende:

(a) de 90 g a 125 g de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;

(b) de 5 g a 15 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción enpeso ácido ascórbico:sal en el intervalo de 4:6 a 6:4;

(c) de 5 g a 9 g de sulfato de sodio;

(d) de 2 g a 4 g de cloruro de sodio; y

(e) de 0, 7 g a 1, 3 g de cloruro de potasio.

15. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en una forma de dosificación unitaria.

16. Una composición seca según la reivindicación 15 que se proporciona en una bolsita.

17. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que está en forma de dos o máscomponentes en los que el componente ascorbato está envasado por separado con respecto a los otros componentes.

18. Una dosis unitaria para preparar en una solución para su uso en una etapa de un régimen de limpieza de colonde dos o de múltiples etapas, comprendiendo el régimen la administración de 1, 5 a 4 litros de solución a un sujeto, en la que la dosis unitaria es una composición seca que comprende

(a) 30 a 150 g de polietilenglicol;

(b) 3 a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en pesodentro del intervalo de 2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”)

(c) uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y

(d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato desodio.

19. Una dosis unitaria según la reivindicación 18 que comprende uno o más sulfatos de metales alcalinos o metalesalcalinotérreos en una cantidad de 3 g a 10 g por litro.

20. Una dosis unitaria según la reivindicación 18 o 19 que comprende de 90 g a 150 g de polietilenglicol por litro.

21. Una dosis unitaria según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 que comprende cloruro de sodio en unacantidad de 2 g a 4 g por litro.

22. Una dosis unitaria según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 que comprende cloruro de potasio enuna cantidad de 0, 5 a 1, 3 g por litro.

23. Una dosis unitaria según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en la que el régimen es un régimen dedos etapas.

24. Una dosis unitaria según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, en la que el régimen comprende laadministración de 2 litros de solución.

25. Un procedimiento para preparar una solución de limpieza de colon que comprende la adición de agua y una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una dosis unitaria según una cualquiera de lasreivindicaciones 18 a 22.

26. Un procedimiento según la reivindicación 25 en el que la solución tiene un volumen de 1 litro.

27. Una solución que comprende agua y

(a) 30 g/l a 150 g/l de polietilenglicol;

(b) g/l a 20 g/l de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción enpeso dentro del intervalo de 2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”)

(c) uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y

(d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato desodio.

28. Una solución según la reivindicación 27 que comprende

(a) 30 g/l a 150 g/l de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 3350 o 4000;

(b) g/l a 15 g/l de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción enpeso dentro del intervalo de 2:8 a 8:2

(c) 3 g/l a 10 g/l uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y

(d) 1 g/l a 4 g/l de cloruro de sodio, y

(e) 0, 5 g/l a 1, 3 g/l de cloruro de potasio.

29. Una solución según la reivindicación 27 o reivindicación 28, para la limpieza de colon de un ser humano.

30. Un kit que comprende, por litro de solución a preparar,

(a) 30g a 150 g de polietilenglicol;

(b) 3g a 20 g de una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en pesodentro del intervalo de 2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”)

(c) uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y

(d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato desodio.

e instrucciones de uso.

31. Un kit según la reivindicación 30, comprendiendo dicho kit, por litro de solución a preparar:

(a) un primer recipiente que contiene una primera composición seca, comprendiendo dicha primera composición seca:

(i) 90 g a 125 g de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 3350 o 4000;

(ii) 5 g a 9 g de sulfato de sodio

(iii) 2 g a 4 g de cloruro de sodio; y

(iv) 0, 7 g a 1, 3 g de cloruro de potasio;

(b) un segundo recipiente que contiene una segunda composición seca que comprende de 5 g a 15 g de unamezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en peso ácido ascórbico;sal en el intervalo de 4:6 a 6:4.

y

32. Un kit según la reivindicación 30 o 31, en el que las instrucciones de uso instruyen sobre un modo de administración en el que una porción de la solución se administra por la noche anterior a realizar un procedimientodiagnóstico, terapéutico o quirúrgico, administrándose el resto de la solución el día del procedimiento.

33. Un kit que comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en forma de unadosis unitaria adecuada para obtener un volumen definido de 1 litro e instrucciones de uso.

34. Un kit que comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 e instrucciones parasu uso en un procedimiento de limpieza de colon de un ser humano adulto que comprende administrar por vía oral alser humano adulto una preparación que comprende por litro a) 30g a 150 g de polietilenglicol; b) 3g a 20 g de unamezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico en una proporción en peso dentro del intervalo de

2:8 a 8:2 (“el componente ascorbato”) ; c) uno o más sulfatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; y d) opcionalmente uno o más electrolitos seleccionados de cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato de sodio, siendo el volumen de la composición administrada de 1, 5 a 4 litros.

35. Un kit según la reivindicación 34 en el que las instrucciones instruyen que la solución se administra durante 1 a 4horas, pudiendo ser 1 a 4 horas en un periodo continuo o en un periodo discontinuo.

36. Un kit según la reivindicación 34 o 35, en el que las instrucciones de uso instruyen sobre la administración deuna porción de la solución, típicamente aproximadamente la mitad, la tarde antes de realizar un procedimientodiagnóstico, terapéutico o quirúrgico, administrándose el resto de la solución el día del procedimiento.

37. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, una dosis unitaria según unacualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, una solución preparada según un procedimiento de las reivindicaciones25 o 26 o según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29 o un kit según una cualquiera de las reivindicaciones30 a 36, que además comprende uno o más aromatizantes.

38. Una composición seca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, una dosis unitaria según unacualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, una solución preparada según un procedimiento de las reivindicaciones25 a 26 o según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, un kit según una cualquiera de las reivindicaciones30 a 36, o una composición seca, dosis unitaria, solución o kit según la reivindicación 37, que además comprendeuno o más edulcorantes.

39. Una composición seca, dosis unitaria, solución o kit según la reivindicación 38, en la que el edulcorante esseleccionado de aspartamo, acesulfamo K y sacarina o combinaciones de los mismos.