Composiciones y cápsulas que comprenden cetilistat.

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden cetilistat,

incluidas sus sales, esteres, amidas, solvatos, polimorfos y mezclas de éstos. La invención también se refiere a formulaciones que comprenden tales composiciones, a procesos para preparar las composiciones y formulaciones, y a sus métodos de empleo para el control del peso, incluida la pérdida de peso.

Composiciones y cápsulas que comprenden cetilistat.

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden cetilistat, incluidas sus sales, ésteres, amidas, solvatos, polimorfos y mezclas de estos. La invención también se refiere a formulaciones que comprenden tales composiciones, a procesos para preparar las composiciones y formulaciones, y a sus métodos de empleo.

Cetilistat es un inhibidor de lipasas gastrointestinales (GI) y pancreáticas. El compuesto (también conocido como ATL-962) tiene la fórmula molecular C25H39NO3. Cetilistat tiene el nombre químico 2- (hexadeciloxi) -6-metil-4H-3, 1benzoxazin-4-ona y se representa estructuralmente con el compuesto de Fórmula I:

(I)

La patente europea con número de publicación EP1143977 describe cetilistat y procesos para su elaboración (en dicho documento se denomina Compuesto 18 o 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona) , así como también sus sales, ésteres y amidas. El contenido de la patente europea con número de publicación EP1143977 se incorpora a la presente por referencia.

La patente europea con número de publicación EP1897558 describe varias formulaciones específicas de cetilistat en forma de comprimidos recubiertos o no recubiertos.

La patente internacional con número de publicación WO2010/123047 describe dos polimorfos de cetilistat, un cristal de tipo A y un cristal de tipo B, y métodos para preparar dichas formas cristalinas. El cristal puede no ser un solvato o puede ser un solvato tal como un hidrato (incluida una especie deuterada) .

Cetilistat se une a lipasas contenidas en el interior de los intestinos (por ejemplo, en el estómago y/o el intestino delgado) . La inhibición de lipasas por parte de cetilistat reduce la hidrólisis de grasas dietéticas, tales como triglicéridos dietéticos, lo cual limita la absorción de monoglicéridos y ácidos grasos libres, de este modo se reduce la captación de calorías del cuerpo. La grasa dietética no digerida se excreta en las heces, lo cual aumenta el contenido graso fecal.

Debido a su efecto, cetilistat, o una composición o formulación de este, se puede emplear para propiciar la pérdida de peso, incluida la pérdida de peso tanto médica como no médica.

Por ejemplo, cetilistat, o una composición o formulación de este, se puede emplear para la pérdida de peso cosmética, que incluye mejorar el aspecto del cuerpo en general. Cetilistat, o una composición o formulación de este, se administra preferentemente a un sujeto que lo necesite o lo desee y en una cantidad que sea suficiente para mantener un peso determinado o para la pérdida de peso cosmética.

Como ejemplo adicional, cetilistat, o una composición o formulación de este, también se puede emplear para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad o una afección o trastorno relacionado con la obesidad. Las afecciones o trastornos relacionados con la obesidad incluyen, por ejemplo, hiperlipemia, hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajo contenido de HDL e hiperlipidemia posprandial) y enfermedades relacionadas tales como hiperglicemia (diabetes de tipo II, intolerancia a la glucosa) , hipertensión, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, enfermedad gastrointestinal y afecciones gastrointestinales, o complicaciones de estas (por ejemplo, complicaciones de la diabetes de tipo II, complicaciones de la hiperlipidemia y el síndrome metabólico) . La prevención y/o el tratamiento de cualquier afección o trastorno se refiere a cualquier efecto que mitigue cualquier daño o cualquier afección o trastorno médico en cualquier medida, e incluye la prevención y el tratamiento de por sí. El término “tratamiento” se refiere a cualquier mejora del trastorno, enfermedad, síndrome, afección, dolor o una combinación de dos o más de estos.

Los resultados publicados de dos ensayos en seres humanos indican que cetilistat puede producir una pérdida de peso clínica y estadísticamente significativa en pacientes obesos y que el tratamiento con cetilistat es bien tolerado (Kopelman, P et al., 2007, International Journal of Obesity, 31 (3) , 494-499: ensayo de cetilistat en pacientes obesos, que se definieron con un índice de masa corporal superior o igual a 30 kg/m2 y sin enfermedades conjuntas, o un índice de masa corporal superior o igual a 28 kg/m2 con diabetes, hipertensión o hipercolesterolemia que no requirió intervención farmacéutica; Kopelman, P et al., 2010, Obesity Journal, 18 (1) , 108-115: ensayo de cetilistat en pacientes obesos, que se definieron con un índice de masa corporal de 28-45kg/m2, con diabetes de tipo II, en tratamiento con metformina) .

Se necesitan composiciones y formulaciones sencillas de cetilistat, y procesos sencillos para preparar tales composiciones y formulaciones.

La patente europea con número de publicación EP1143977 describe composiciones que comprenden cualquier derivado de un grupo de derivados de 2-oxibenzoxazinona (incluido cetilistat) combinado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Se enumeran ejemplos de posibles portadores y/o diluyentes, pero sin especificar ejemplos particularmente preferidos y sin especificar ninguna composición particularmente preferida. La patente europea con número de publicación EP1143977 describe la administración de derivados de 2-oxibenzoxazinona mediante cualquier método conveniente, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral, mucosal, rectal o transdermal. Para administración oral, el compuesto se puede formular en forma de líquidos o sólidos, por ejemplo, soluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y obleas. A modo de ejemplo general, los polvos, gránulos o pellets que contienen el principio activo se pueden preparar empleando portadores estándar y a continuación se introducen en un cápsula de gelatina dura.

La patente europea con número de publicación EP1897558 describe varias formulaciones específicas de cetilistat en forma de comprimidos recubiertos o no recubiertos que se prepararon por granulación, molienda y compresión (seguida de recubrimiento pelicular cuando proceda) , comprendiendo todas ellas: (i) cetilistat (7.5, 15, 30 o 60 mg por comprimido) y (ii) manitol o lactosa, y (iii) celulosa cristalina, más varios aditivos.

La patente internacional con número de publicación WO2010/123047 describe composiciones de un cristal de cetilistat mezclado con un portador farmacológicamente aceptable. El portador farmacológicamente aceptable puede ser varias sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas comunes tales como, por ejemplo, agentes diluyentes, agentes lubricantes, agentes aglutinantes, agentes desintegrantes, polímeros hidrosolubles de elevado peso molecular, un disolvente en una formulación líquida, un adyuvante de disolventes, agentes de suspensión, agentes isotonificantes, agentes tamponantes y agentes calmantes. También se pueden emplear aditivos habituales tales como agentes contra la corrosión, antioxidantes, agentes colorantes, edulcorantes, acidificantes, agentes espumantes y fragancias. La patente internacional con número de publicación WO2010/123047 cita numerosos ejemplos de posibles portadores farmacológicamente aceptables que se podrían emplear en las composiciones, pero sin especificar ejemplos particularmente preferidos de cada tipo de portador y sin especificar ninguna combinación particularmente preferida de portadores específicos ni ninguna composición particularmente preferida. Los ejemplos de formulaciones incluyen comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con una película, medicamento en polvo, gránulos, medicamento en cápsulas (incluidas las cápsulas blandas) , comprimidos que se disuelven en la boca, una película que se disuelve en la boca, medicamento líquido, inyección, supositorio, medicamente de liberación lenta, parche adhesivo, etc.

Orlistat (tetrahidrolipstatina) es un compuesto conocido que actúa como inhibidor de lipasas pancreáticas y se emplea para el tratamiento de la obesidad y la pérdida de peso. Orlistat tiene una estructura química diferente a cetilistat, y difiere en ciertas propiedades. La patente estadounidense número 6004996 se refiere a composiciones que contienen tetrahidrolipstatina, y describe un método para preparar pellets que contienen cantidades específicas de tetrahidrolipstatina, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, laurilsulfato sódico y polivinilpirrolidona (povidona) . Los pellets de tetrahidrolipstatina se mezclan con cantidades específicas de talco y se encapsulan en una cápsula de gelatina dura. La patente estadounidense número 6004996 también describe un método para preparar gránulos que contienen cantidades específicas... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende los componentes (i) - (v) en una mezcla:

(i) cetilistat; y

(ii) celulosa microcristalina; y

(iii) laurilsulfato sódico; y

(iv) glicolato de almidón sódico; y

(v) talco.

2. Una composición según se reivindica en la reivindicación 1, donde la composición no contiene ninguna polivinilpirrolidona.

3. Una composición según se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 constituida por los componentes (i) - (v) en una mezcla:

(i) cetilistat; y

(ii) celulosa microcristalina; y

(iii) laurilsulfato sódico; y

(iv) glicolato de almidón sódico; y

(v) talco.

4. Una cápsula que contiene una composición según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Una cápsula según se reivindica en la reivindicación 4 que contiene una composición constituida por los componentes (i) - (v) en una mezcla:

(i) cetilistat; y

(ii) celulosa microcristalina; y

(iii) laurilsulfato sódico; y

(iv) glicolato de almidón sódico; y

(v) talco.

6. Una cápsula según se reivindica en la reivindicación 4 o la reivindicación 5, donde la cápsula contiene 10 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 120 mg o 150 mg de cetilistat.

7. Una cápsula según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde la cápsula es una cápsula dura.

8. Un kit que comprende un paquete que contiene una pluralidad de cápsulas, donde cada cápsula es una cápsula según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7.

9. Un kit según se reivindica en la reivindicación 8, donde el paquete es un blíster, un paquete de blísteres, un tubo, un tarro, una botella, una bolsa, un envoltorio u otro envase.

10. Una composición según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una cápsula según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 para emplear en el control del peso.

11. Una composición o una cápsula según se reivindica en la reivindicación 10 para ayudar a un sujeto a controlar su peso.

12. Una composición o una cápsula según se reivindica en la reivindicación 10 o la reivindicación 11 para emplear en seres humanos que tengan un IMC superior a 18.5 kg/m2.

13. Una composición según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una cápsula según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 para emplear en la pérdida de peso.

14. Una composición o una cápsula según se reivindica en la reivindicación 13 para propiciar la pérdida de peso.

15. Una composición o una cápsula según se reivindica en la reivindicación 14 para ayudar a un sujeto con sobrepeso u obeso a perder peso.

16. Una composición o una cápsula según se reivindica en las reivindicaciones 13 a 15 para emplear en seres humanos que tengan un IMC superior a 18.5 kg/m2.

17. Una cápsula para emplear en el control del peso, donde la cápsula contiene una composición constituida por los componentes (i) - (v) en una mezcla:

(i) cetilistat; y

(ii) celulosa microcristalina; y

(iii) laurilsulfato sódico; y

(iv) glicolato de almidón sódico; y

(v) talco.

18. Una cápsula para emplear en la pérdida de peso, donde la cápsula contiene una composición constituida por los componentes (i) - (v) en una mezcla:

(i) cetilistat; y

(ii) celulosa microcristalina; y

(iii) laurilsulfato sódico; y

(iv) glicolato de almidón sódico; y

(v) talco.