Composiciones para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer colorrectal.

Composiciones para su uso en el tratamiento y/o prevención del cancer colorectal.

La presente invención se relaciona con métodos de y para el tratamiento, mejorar o prevención del cáncer colorrectal (CCR) en seres humanos utilizando polietilenglicol (PEG) o un copolímero de bloque de PEG tal como Pluronic{reg} F68. También se divulgan composiciones para utilizar en el tratamiento, mejoramiento y/o prevención de CCR que comprenden PEG. Dichas composiciones se pueden utilizar en los métodos de la invención.

“ COMPOSICIONES PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO Y/O PREVENCION DEL CANCER COLORECTAL”

La presente invención se relaciona con métodos para tratar, mejorar y/o prevenir el cáncer colorrectal (CCR) en seres humanos. La presente invención también se relaciona con composiciones para utilizar con dichos métodos.

El cáncer colorrectal es la principal causa de muerte en la población de seres humanos, especialmente en América del Norte y Europa. Se requiere urgentemente la prevención y por lo tanto se ha informado la investigación de diversas estrategias que incluyen el control de la dieta y otras modificaciones del estilo de vida, inclusive la intervención de productos químicos.

En la Solicitud de Patente Internacional Nro. WO00/24407, se divulga el uso de un laxante osmótico no fermentado tal como polietilenglicol (PEG) para tratar y prevenir el cáncer colorrectal. Este descubrimiento está basado en el trabajo realizado sobre un modelo azoximetano (AOM) de cáncer de colon en ratas Fischer F344. Este sugiere que las dosis utilizadas en ratas se pueden traducir en dosis diarias entre 10 y 80 g en seres humanos. No obstante, no se divulga una evidencia directa de que existe un efecto terapéutico del PEG en formas humanas de CCR ni cuál es el plazo durante el cual es necesaria tal exposición para alcanzar dicho efecto.

Dorval E. et al; Gastro Clin Biol, 30:1196-1199 (2006) , investigaron, en un estudio basado en una población de seres humanos, la prevalencia de adenomas colorrectales en relación con el consumo dietario de PEG. Se preguntó de forma consecutiva a pacientes que concurrieron al hospital para la práctica de una colonoscopía total de rutina si previamente habían tomado un laxante o un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) . Sobre la base de las respuestas obtenidas, los autores concluyeron que el uso de Forlax®, una preparación intestinal que contiene PEG, estaba asociada con una menor incidencia de tumores colorrectales, aunque otros laxantes con PEG o similares a PEG inclusive MOVICOL®, Transipeg® e Idrocol® no produjeron resultados significativos. Los autores postularon que una razón pudo haber sido que “la dosis de PEG varía de una marca a la otra, y parece estar entre las más altas en Forlax®”. Tal como se indica en el documento, dado que el estudio se basó en un cuestionario sobre la base del paciente, “esta encuesta no proporcionó información confiable acerca de la duración, ni de la cantidad, ni de la regularidad o sincronización de la ingesta de PEG”.

Además de las referencias mencionadas, existieron otros estudios que involucran roedores que aportan al trabajo antes mencionado, que generalmente tienden a la visión de que una dosis relativamente alta de un PEG en un período relativamente corto puede reducir la incidencia de FCA y RFCE – que se consideran marcadores del cáncer de colon. Aparentemente no existe consenso respecto de la regulación de la administración del PEG a fin de que resulte eficaz para reducir el marcador o los marcadores subrogados y el nivel de la dosis de PEG, si se aumenta para uso humano, provocaría diarrea. La referencia a Dorval

(2006) , que muestra en la tabla II que MOVICOL® (una composición de PEG más electrolitos) no resulta eficaz, se hace eco del requerimiento de una dosis más alta; de modo similar, muestra que los resultados combinados de PEG con contenido de laxantes no son significativos. Hasta la fecha, este parece ser el único estudio publicado en relación con el uso de PEG en seres humanos en el contexto del

cáncer colorrectal, si bien este no excluye la información sobre pacientes cuya constipación (y la causa por la cual toman un laxante tal como Forlax® o MOVICOL®) está causada por el cáncer colorrectal, o es un síntoma de este.

Sorpresivamente, cuando los inventores de la presente instigaron un estudio de la Base de Datos de Investigación de la Práctica General (GPRD, por sus siglas en inglés) para describir la incidencia del cáncer colorrectal en la población humana que sigue distintos tipos de exposición a laxantes mediante la comparación con controles muestreados de la misma población de cohorte expuesta a laxantes pero sin diagnóstico de cáncer colorrectal, hallaron una relación potencial dosis

respuesta en pacientes que ingerían más de 60 saquitos de MOVICOL®, tanto 24 como 36 meses antes de la fecha más temprana en la que se presentaron con evidencia de un diagnóstico de CCR. MOVICOL se proporciona en un saquito que contiene 13, 8 g de polvo para formar una solución oral. Cada saquito contiene: 13, 1250 g de Macrogol (polietilenglicol (PEG) ) 3.350, 0, 3507 g de cloruro de sodio, 0, 1785 de bicarbonato de sodio y 0, 0466 g de cloruro de potasio. Esta es la dosis estándar de MOVICOL. Además contiene saborizante y edulcorante. MOVICOL está en el mercado desde 1995.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona una composición para utilizarla en un método para tratar, mejorar y/o prevenir el CCR en un ser humano que comprende administrar al ser humano aproximadamente 800 gramos o más (por ejemplo, 2.362 gramos o más) de PEG o copolímero de bloque de PEG durante un período de 36 meses calendario consecutivos.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición para utilizarla en un método para tratar, mejorar y/o prevenir el CCR en un ser humano que comprende administrar al ser humano aproximadamente 800 gramos o más (por ejemplo, 2.362 gramos o más) de PEG o copolímero de bloque de PEG

durante un período de 24 meses calendario consecutivos.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición para utilizarla en un método para tratar, mejorar y/o prevenir el CCR en un ser humano que comprende administrar al ser humano una cantidad eficaz y sub-laxativa de PEG o copolímero de bloque de PEG.

En un aspecto de la invención la composición de la invención es para utilizarla en el tratamiento del CCR en un ser humano. En otro aspecto, la composición de la invención es para mejorar el CCR en un ser humano. En un aspecto adicional, la composición de la invención es para utilizarla para prevenir el CCR en un ser humano.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar, mejorar y/o prevenir el cáncer colorrectal (CCR) en un ser humano método que 30 comprende administrar al ser humano una dosis eficaz y sub-laxativa de PEG o copolímero de bloque de PEG.

En otro aspecto de la invención se proporciona un método para tratar, mejorar y/o prevenir el CCR en un ser humano método que comprende administrar al ser humano una cantidad eficaz y una dosis sub-laxativa de PEG o copolímero de bloque de PEG.

En otro aspecto de la invención se proporciona un método; (a) para prevenir

la constipación y; (b) para prevenir el CCR en un ser humano método que comprende administrar una dosis eficaz y sub-laxativa de PEG o copolímero de bloque de PEG.

En otro aspecto de la invención se proporciona un método; (a) para prevenir

la constipación y; (b) de prevención del CCR en un ser humano método que comprende administrar una dosis eficaz y sub-laxativa de PEG o copolímero de bloque de PEG.

En otro aspecto de la invención se proporciona un método; (a) para prevenir

la constipación y; (b) para mejorar el CCR en un ser humano método que comprende administrar al ser humano una dosis eficaz y sub-laxativa de PEG o copolímero de bloque de PEG.

En otro aspecto de la invención se proporciona un método; (a) para prevenir

la constipación y; (b) para tratar el CCR en un ser humano método que comprende administrar al ser humano una dosis eficaz y sub-laxativa de PEG o copolímero de bloque de PEG.

En otro aspecto, se proporciona una composición adecuada para 25 administrarla a un ser humano que comprende, como dosis unitaria, una cantidad sub-laxativa de PEG o copolímero de bloque de PEG.

En otro aspecto, se proporciona una composición para utilizarla en un método de la invención descripta anteriormente que comprende, como dosis 30 unitaria, una cantidad sub-laxativa de PEG o copolímero de bloque de PEG.

El término “cantidad sub-laxativa” significa una cantidad que no aumenta la cantidad promedio de deposiciones semanales del sujeto humano involucrado.

El término “dosis sub-laxativa” significa una dosis que no aumenta la cantidad promedio de deposiciones semanales del sujeto humano involucrado.

El término “PEG” significa polietilenglicol que tiene la fórmula general H- (O5 CH2-CH2) n-OH.

El término “copolímero de bloque de PEG” se refiere... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición que comprende PEG o copolímero de bloque de PEG para la preparación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento, mejora y/o prevención del CCR en un ser humano comprendiendo el método la administración de aproximadamente 800 gramos o más, tal como por ejemplo entre 800 gramos y 2.362 gramos, de PEG o copolímero de bloque de PEG durante un período de 36 meses consecutivos.

2. Uso de una composición que comprende PEG o copolímero de bloque de PEG para la preparación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento, mejora y/o prevención del CCR en un ser humano comprendiendo el método la administración de aproximadamente 800 gramos o más, tal como por ejemplo entre 800 gramos y 2.362 gramos, de PEG o copolímero de bloque de PEG

durante un período de 24 meses consecutivos.

3. Uso de una composición que comprende PEG o copolímero de bloque de PEG para la preparación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento, mejora y/o prevención del CCR en un ser humano comprendiendo el

método la administración de aproximadamente 800 gramos o más, tal como por ejemplo entre 800 gramos y 2.362 gramos, de PEG o copolímero de bloque de PEG durante un período de 18 a 36 meses consecutivos.

4. Uso de una composición que comprende PEG o copolímero de bloque de PEG para la preparación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento, mejora y/o prevención del CCR en un ser humano comprendiendo el método la administración diaria de entre 0, 1 gramos y 6, 0 gramos de PEG o copolímero de bloque de PEG.

5. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para tratar el CCR en seres humanos.

6. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para mejorar el CCR en seres humanos, por ejemplo al reducir la incidencia y/o

el crecimiento de focos de criptas aberrantes (FCA) .

7. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para prevenir el CCR en seres humanos.

8. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para tratar, mejorar y/o prevenir el CCR en seres humanos y para el uso simultáneo en la prevención de la constipación y/o mantener el tiempo de tránsito gastrointestinal normal en seres humanos.

9. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el método comprende administrar entre 266 y 1.181 gramos, por ejemplo entre 400, 3 y 1.181, 3 gramos o entre 266, 9 y 787, 5 gramos o 400, 3 y 787, 5 gramos, de PEG o copolímero de bloque de PEG durante un período de 12

meses calendario consecutivos.

10. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el método comprende administrar entre 22 y 98 gramos, por ejemplo entre 33, 3 y 98, 4 gramos o entre 22, 2 y 65, 6 gramos o 65, 6 gramos y 98, 4

gramos, de PEG o copolímero de bloque de PEG durante un período de un mes.

11. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el método comprende administrar entre 5, 1 y 22, 7 gramos, por ejemplo entre 7, 7 y 22, 7 gramos o entre 5, 1 y 15, 1 gramos o entre 15, 1 gramos y

22, 7 gramos, de PEG o copolímero de bloque de PEG durante un período de una semana.

12. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el método comprende administrar entre 0, 73 y 3, 22 gramos, por

ejemplo entre 1, 1 y 3, 2 gramos o entre 0, 73 y 2, 2 gramos o entre 2, 2 gramos y 3, 2 gramos, de PEG o copolímero de bloque de PEG durante un período de un día.

13. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende entre 0, 2 y 6, 4 gramos de PEG o copolímero de bloque de PEG.

14. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende entre 3, 0 y 5, 0 gramos de PEG o copolímero de 5 bloque de PEG.

15. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende entre 1, 0 y 4, 0 gramos de PEG o copolímero de bloque de PEG.

16. Uso de una composición según la reivindicación 15 que comprende entre 1, 5 y 2, 5 gramos de PEG o copolímero de bloque de PEG.

17. Uso de una composición según la reivindicación 16 que comprende 15 entre 2, 0 y 2, 5 gramos de PEG o copolímero de bloque de PEG.

18. Uso de una composición según la reivindicación 17 que comprende 2, 2 gramos aproximadamente de PEG o copolímero de bloque de PEG.

19. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18 la cual se administra diariamente durante un período de 24 o 36 meses calendario consecutivos.

20. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18 la cual se administra intermitentemente durante un período de 24 o 36 meses calendario consecutivos.

21. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el PEG tiene un peso molecular promedio entre 1.000 y 8.000 30 Dalton.

22. Uso de una composición según la reivindicación 21 donde el PEG tiene un peso molecular promedio entre 3.000 y 8.000 Dalton.

23. Uso de una composición según la reivindicación 22 donde el PEG tiene un peso molecular promedio seleccionado del grupo que consiste en 3.350, 4.000, 6.000, 8.000 Dalton.

24. Uso de una composición según la reivindicación 23 donde el PEG se selecciona del grupo que consiste en macrogol 3.350, macrogol 4.000, macrogol 6.000, macrogol 8.000.

25. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el ser humano está predispuesto al desarrollo de CCR, por ejemplo debido a la historia familiar y/o a la historia médica tal como un episodio previo de CCR o pólipos colónicos, síndrome de Lynch, poliposis familiar y/o el estado de salud y/o el estilo de vida.

26. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el ser humano tiene 50 años de edad o más, por ejemplo, 55 años o más tal como 60 años o más, por ejemplo 60 a 75 años o 65 a 75 años.

27. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la forma de dosificación oral.

28. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composición está en forma de comprimido, cápsula, 25 comprimido oblongo, pastilla, polvo, granulado, líquido.

29. El uso de una composición que comprende:

(a) 50 – 90% p/p de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular

promedio dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da; y 30 (b) 10 – 40% p/p de un sólido;

(c) opcionalmente excipientes adicionales tales como saborizantes,

edulcorantes y lubricantes, para la preparación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento, mejora y/o prevención del CCR en un ser humano.

30. Uso de una composición según la reivindicación 29 que es una composición sólida para administración oral como un sólido.

31. Uso de una composición según la reivindicación 29 o 30 donde la composición está en la forma de un comprimido, tal como un comprimido para masticar o chupar.

32. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 donde el sólido del componente (b) se selecciona del grupo: sorbitol; lactosa; lactosa y almidón, como por ejemplo un compuesto que comprende monohidrato de lactosa y almidón de maíz tal como Starlac®; dextratos; celulosa; xilitol; maltitol y manitol.

33. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 que comprende 82 a 84% p/p de PEG.

34. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33 que comprende 10 a 20% p/p del sólido del componente (b) .

35. Uso de una composición según la reivindicación 34 donde el sólido del componente (b) es manitol, por ejemplo, manitol granulado.

36. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 25 29 a 35 donde el PEG tiene un peso molecular promedio entre 3.000 y 4.000 Da.

37. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36 que comprende:

(a) 70 – 90% p/p de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio 30 dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da;

(b) – 20% p/p de un sólido tal como manitol;

(c) – 2, 0% p/p de lubricante; y

(d) – 2, 0% p/p de saborizante.

38. Uso de una composición según la reivindicación 37, que comprende PEG y manitol en una proporción en peso de PEG:manitol de 3:1 a 9:1.

39. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 38 que comprende un lubricante en una cantidad de 2, 0% p/p o menos, por ejemplo 0, 2 a 0, 8% p/p, por ejemplo 0, 5% p/p.

40. Uso de una composición según la reivindicación 39 donde el lubricante es estearato de magnesio.

41. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 40 que comprende un saborizante.

42. Uso de una composición según la reivindicación 41 donde el

saborizante es menta, preferentemente presente en un nivel de 0, 1 a 1% p/p, por ejemplo, 0, 4% p/p, o frambuesa-limón, preferentemente presente con un nivel de 0, 5 a 2% p/p, por ejemplo, 1, 5% p/p.

43. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 42 que está sustancialmente exenta de electrolitos, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, bicarbonatos, tales como bicarbonato de sodio, sulfatos tales como sulfato de sodio o fosfatos.

44. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 25 29 a 43 que tiene una masa de 0, 5 a 10 g, por ejemplo, 1, 0 a 5, 0 g.

45. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 44 que tiene una masa de 2, 0 a 3, 5 g y comprende:

(a) 1, 00 – 3, 15 g de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio 30 dentro del rango de 2.000 a 10.000 Da; y

(b) 0, 20 – 1, 40 g de manitol.

46. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 45 caracterizado porque el método de tratamiento, mejora y/o prevención del CCR en un ser humano al que se destina el medicamento preparado comprende la administración de PEG o copolímero de bloque de PEG de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.

47. Un kit que comprende una pluralidad de unidades de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 46 junto con instrucciones de uso.

48. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el método comprende un copolímero de bloque de PEG tal 10 como Pluronic® F68.