MEJORAS EN Y RELATIVAS A COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS.

Mejoras en y relativas a composiciones farmacéuticas.

La invención proporciona una solución en agua que comprende los siguientes componentes y concentraciones:

(a) N x (70 a 130) g/l de polietilenglicol (PEG) de peso molecular promedio de 2500 a 4500;

(b) N x (1,6 a 4,0) g/l de cloruro de sodio;

(c) N x (0,2 a 0,6) g/l de cloruro de potasio;

(d) N x (0,6 a 2,2) g/l de bicarbonato de sodio;

(e) N x una cantidad de conservante;

(f) opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y

(g) opcionalmente N x una cantidad de edulcorante;

donde N se encuentra entre 2 y 8.

La solución es un concentrado para dilución. Se diluye N veces con agua para proporcionar una solución de administración a un sujeto para el tratamiento del estreñimiento o la retención fecal.

Se proveen además soluciones, kits, dosis unitarias y métodos que comprenden o utilizan las soluciones.

"Mejoras en y relativas a composiciones farmacéuticas"

La presente invención se refiere a soluciones para el tratamiento del estreñimiento o retención fecal. En particular, se refiere a concentrados para el uso en la preparación de soluciones que comprenden polietilenglicol (PEG) y electrólitos.

El estreñimiento es una afección ampliamente diseminada que, generalmente, ocasiona incomodidad. La presencia física de heces retenidas en el colon y/o el recto provoca una sensación de malestar y cefaleas. En casos extremos de estreñimiento prolongado, puede producirse disquecia por la presencia de heces endurecidas o materia fecal en el recto.

Se han formulado numerosos tratamientos para el estreñimiento, entre ellos, la manipulación de la dieta (por ejemplo, el aumento del contenido de fibra de la dieta y la eliminación de alimentos considerados causantes del estreñimiento) , laxantes y enemas. Los laxantes son agentes que favorecen y ayudan a la defecación. Los laxantes osmóticos actúan para retener agua en el lumen del colon, a fin de contrarrestar la acción deshidratante normal del colon. Mediante la supresión de la acción deshidratante del colon, el laxante osmótico produce una corriente fecal más blanda, más voluminosa y más fácil de expulsar.

Una cantidad de tratamientos laxantes osmóticos actualmente en uso comprenden polietilenglicol (PEG) y electrólitos. Diversos de dichos productos de PEG/electrólitos se encuentran en el mercado en muchos países. Un ejemplo de dicho producto es MOVICOL (marca registrada de Edra AG, con licencia exclusiva para el grupo de compañías Norgine, y comercializado en el Reino Unido por Norgine Limited, Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, United Kingdom) . MOVICOL se suministra en una bolsa que contiene 13, 8 9 de polvo para la formulación de una solución oral. Cada bolsa contiene: 13, 1250 9 de Macrogol (polietilenglicol (PEG) ) 3350; 0, 3507 9 de cloruro de sodio; 0, 1785 9 de bicarbonato de sodio; y 0, 0466 9 de cloruro de potasio. Esta es la dosis estándar de MOVICOL. Además, contiene saborizante y edulcorante. MOVICOL se ha comercializado desde 1995. MOVICOL PLAIN es esencialmente igual que MOVICOL, si bien no contiene saborizante ni edulcorante, de modo que para ajustar el contenido de potasio del edulcorante, contiene una cantidad levemente superior de cloruro de potasio. Cada bolsa de MOVICOL PLAIN contiene: 13, 1250 9 de Macrogol (polietilenglicol (PEG) ) 3350; 0, 3508 9 de cloruro de sodio; 0, 1786 9 de bicarbonato de sodio; y 0, 0502 9 de cloruro de potasio. Cuando MOVICOL o MOVICOL PLAIN se prepara como una bebida con agua hasta un volumen de 125 mililitros, cada bolsa proporciona el equivalente de: 65 milimoles/litro de sodio; 53 milimoles/litro de cloruro; 17 milimoles/litro de bicarbonato; y 5, 4 milimoles/litro de potasio.

Una dosis estándar de MOVICOL se suministra como una unidad de tratamiento en forma de polvo, en una bolsa. Se aconseja a los pacientes la combinación de los contenidos en polvo de una bolsa con agua, a fin de formar una bebida de 125 mI. En la práctica, se encuentra que la disolución puede llevar cierto tiempo. Es importante con una solución del tipo MOVICOL que el paciente no intente acelerar la disolución mediante el calentamiento, ya que esto conducirá a la descomposición del componente bicarbonato. El tiempo que lleva la disolución del polvo causa la ineficiencia en el contexto geriátrico u hospitalario, donde las soluciones son preparadas por profesionales de la salud. En el contexto doméstico de autoadministración, puede causar frustración en el paciente y riesgos de que el paciente tome una preparación disuelta de manera incompleta, lo que reduciría la eficacia del tratamiento. Las bolsas están hechas de un material laminado que consiste en cuatro

capas: polietileno de baja densidad, aluminio, polietileno de baja densidad y papel.

Algunos pacientes tienen dificultad en la manipulación y la abertura de las bolsas. Las bolsas no son reutilizables.

Para el tratamiento del estreñimiento, se aconseja a los pacientes la toma de una bolsa disuelta hasta 125 mi, 1-3 veces al día, de acuerdo con la gravedad del estreñimiento. El tratamiento con MOVICOL habitualmente dura alrededor de 2 semanas. Hay varias situaciones en las cuales se recomienda MOVICOL para tratamientos más largos que 2 semanas, en particular, en pacientes que toman fármacos que causan estreñimiento (por ejemplo, opioides tales como morfina) , o que sufren de una enfermedad que tiene estreñimiento asociado (por ejemplo, enfermedad de Parkinson o esclerosis múltiple (EM) ) . Habitualmente, para el tratamiento a largo plazo en dichas situaciones de tratamiento crónico, el número de dosis al día puede ajustarse a una o a dos.

Para el tratamiento de la retención fecal, el tratamiento recomendado es de 8 bolsas al día (cada una, disuelta hasta 125 mi) , tomadas dentro de las 6 horas. El número de dosis puede ser necesario durante hasta 3 días.

Las bolsas de MOVICOL pueden ser proporcionadas en cajas de 2, 6, 8, 10, 20, 30, 50, 60 ó 100 bolsas. No todos los tamaños de cajas de envases son necesariamente comercializados a la vez. Ejemplos de cajas comercializadas son aquellas que contienen 6, 30 ó 100 bolsas en la caja (es decir, 6, 30 ó 100 dosis estándares) . Las cajas tienen las siguientes dimensiones:

Envase de 6:

Tiene dimensiones de 14, 5 cm x 3, 7 cm x 13, 0 cm, para obtener un volumen de 697, 45 cm3 por envase, es decir, 116, 24 cm3 por dosis estándar.

Envase de 30:

Tiene dimensiones de 14, 5 cm x 9, 0 cm x 13, 0 cm, para obtener un volumen de 1696, 50 cm3 por envase, es decir, 56, 55 cm3 por dosis estándar.

Envase de 100: Tiene dimensiones de 29, 0 cm x 14, 5 cm x 12, 5 cm, para obtener un volumen de 5256, 25 cm3 por envase, es decir, 52, 56 cm3 por dosis estándar. Cada bolsa mide aproximadamente 12 cm por 7 cm, y es plana, con un volumen de alrededor de 1 cm de espesor cuando está llena.

Debido a que muchos pacientes toman MOVICOL, o soluciones similares para el tratamiento del estreñimiento de forma crónica (es decir, durante períodos prolongados) , es común la necesidad de almacenar estas grandes cajas de múltiples envases o bien en el hogar del paciente, o en una alacena de almacenamiento de fármacos del hospital o geriátrico. En el hogar del paciente o en un geriátrico u hospital, los productos medicinales deben ser almacenados de forma cuidadosa y segura, y el espacio de almacenamiento de productos medicinales es generalmente muy solicitado. La gran cantidad de espacio ocupado necesariamente por las cajas de múltiples envases puede ser costosa y causar dificultades.

Se conocen soluciones concentradas de algunos productos farmacéuticos para la disolución, y hay una pequeña cantidad en el mercado. A pesar de que hay campo para mejoras prácticas en el uso de las composiciones en polvo de PEG/electrólitos en el mercado, no se han desarrollado para su comercialización soluciones concentradas de PEG/electrólitos para la disolución de modo a obtener laxantes que contengan PEG. Se han propuesto soluciones concentradas para lavado, de PEG/sulfato de sodio (ver el documento WO 2005/049049 y el documento JP H1-132527) , si bien ninguna de dichas soluciones ha sido comercializada. En el documento WO 2005/049049, se ha revelado que "las soluciones concentradas de polietilenglicol son químicamente estables, y no sostienen el crecimiento microbiano", y en consecuencia, no necesitan conservantes. En el documento J P H 1-132527, se presenta información que muestra que en soluciones de 118 gil

de PEG 4000, 11, 4 gil de sulfato de sodio, 1, 48 gil de sulfato de potasio, 2, 93 gil de

cloruro de sodio y 3, 37 gil de bicarbonato de sodio, y soluciones con 1, 5; 2 Y 2, 5 veces dichas concentraciones, "no hubo propagación de ningún microorganismo". Por lo tanto, se descubrió que no eran necesarios "ninguna esterilización ni conservantes agregados". Sin embargo, y en contraste con dichas publicaciones, los presentes inventores han hallado que una solución concentrada de PEG, cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato de sodio (y sin sulfato de sodio) sostiene el crecimiento microbiano a un alcance inaceptable.

Los presentes inventores han hallado que un conservante es esencial en soluciones que comprenden N x (70 a 130) gil de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500; (b) N x (1, 6 a 4, 0) gil de cloruro... [Seguir leyendo]

1. Una solución en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:

(a) N x (70 a 130) gil de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;

(b) N x (1, 6 a 4, 0) gil de cloruro de sodio;

(c) N x (0, 2 a 0, 6) gil de cloruro de potasio;

(d) N x (0, 6 a 2, 2) gil de bicarbonato de sodio;

(e) N x una cantidad de conservante;

(f) opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y

(g) opcionalmente N x una cantidad de edulcorante; donde N se encuentra en el rango de 2 a 8.

2. Una solución según la reivindicación 1, donde la solución comprende N x (0, 3 a 1, 4) gil de conservante.

3. Una solución según la reivindicación 1 ó 2, donde el conservante comprende metil parabeno, etil parabeno o alcohol bencílico, o una mezcla de dos o más de ellos.

4. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende N x (0, 02 a 0, 2) gil de edulcorante, por ejemplo, que comprende uno o ambos de acesulfame K y sucralosa; o la solución comprende N x (0, 2 a 2) gil de saborizante, por ejemplo, sabor de jugo de naranja o frutas tropicales.

5. Una solución según la reivindicación 1, que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:

(a) 350 a 600 gil de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;

(b) 8, 0 a 20 gil de cloruro de sodio;

(c) 1, 0 a 3, 0 gil de cloruro de potasio;

(d) 3, 0 a 11 gil de bicarbonato de sodio;

(e) conservante;

(f) saborizante opcional; y

(g) edulcorante opcional.

6. Una solución según la reivindicación 5, donde la solución comprende 1, 5 a 7, 0 gil de conservante.

7. Una solución según la reivindicación 5 ó 6, donde el conservante comprende metil parabeno, etil parabeno o alcohol bencílico, o una mezcla de dos o más de ellos.

8. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que comprende 0, 1 a 1, 0 gil de edulcorante, por ejemplo, que comprende uno o ambos de acesulfame K y sucralosa; o la solución comprende 1, 0 a 10 gil de saborizante, por ejemplo, sabor de jugo de naranja o frutas tropicales.

9. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 7, que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:

(a) 525 gil de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio de

2500 a 4500;

(b) 14, 028 gil de cloruro de sodio;

(c) 1, 864 gil de cloruro de potasio;

(d) 7, 140 gil de bicarbonato de sodio;

(e) conservante;

(f) saborizante opcional; y

(g) edulcorante opcional.

10. Una solución según la reivindicación 9, que comprende:

(e) 2, 5 ó 3, 5 gil de conservante;

(f) 3, 2 gil de saborizante; y

(g) 0, 52 gil de edulcorante.

11. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que está sustancialmente libre de cualquier componente de sulfato.

12. Un recipiente que contiene una solución como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, por ejemplo, que contiene 25 mi, 100 mi, 150 mi, 250 mi o 500 mi de solución.

13. Un recipiente según la reivindicación 12, que contiene:

(a) x x 262, 50 g de polietilenglicol (PEG) 3350;

(b) x x 7, 014 g de cloruro de sodio;

(c) x x 0, 932 g de cloruro de potasio;

(d) x x 3, 570 g de bicarbonato de sodio;

(e) x x una cantidad de conservante;

(f) opcionalmente x x una cantidad de saborizante;

(g) opcionalmente x x una cantidad de edulcorante; y

(h) agua a x x 500 mi; donde x es 0, 5 a 2, por ejemplo, x es 0, 5 ó 1.

14. Un kit que comprende un recipiente como el definido en la reivindicación 12 ó 13, junto con instrucciones para el uso, por ejemplo, que instruyen al usuario para la dilución de un volumen establecido de la solución con un volumen establecido de agua.

15. Un kit que comprende un recipiente como el definido en la reivindicación 12 ó 13, o un kit como el definido en la reivindicación 14 junto con un accesorio de medición, para la medición de un volumen definido de la solución.

16. Un método para la preparación de una solución concentrada como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende la combinación de los componentes (a) a (g) con agua.

17. Un método para la preparación de una solución para el tratamiento del estreñimiento o la retención fecal, donde el método comprende la combinación de una solución como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con agua.

18. Una solución que ha sido preparada mediante la combinación de una solución como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, con agua.

19. Una solución como la definida en la reivindicación 18, para el uso como un medicamento.

20. Una solución como la definida en la reivindicación 19, para el uso en el tratamiento del estreñimiento o la retención fecal.