Preparación de dihidrotieno[3,2-d]pirimidinas e intermedios usados en la misma.

Un método para preparar intermedios de la fórmula 6 **Fórmula**

que comprende las etapas de:

a. hacer reaccionar reactivos de las fórmulas HS-CH2-CO2Ra y CHR5≥CR4-CO2Ra para obtener unintermedio de la fórmula 7:**Fórmula**

y

1b. ciclar el intermedio de la fórmula 7 en un disolvente para obtener el intermedio de la fórmula 6, endonde

Ra es alquilo y en donde

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo-(C1-6), alquenilo-(C2-6), alquinilo-(C2-6), arilo-(C6-10), aril-(C6-10)-alquileno-(C1-6), heteroaril-(C5-10)-alquileno-(C1-6), heterociclo-(C3-10) y un heteroarilo-(C5-10), -O-alquilo-(C1-6), -Oarilo-(C6-10), -O-heterociclo (C3-10) y -O-heteroarilo-(C5-10), -NR'R", fluoro, fluoro-alquilo-(C1-6) y fluoro-alcoxi-(C1-6),en donde R' y R" se seleccionan independientemente de H y alquilo-(C1-6), y en donde el grupo en cada caso puedeestar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, oxo, halógeno, alquilo-(C1-6) y Oalquilo-(C1-6),

y en donde el intermedio de la fórmula 6 se puede utilizar en una etapa de reacción subsiguiente, sin necesidad depurificación cromatográfica en esa etapa u, opcionalmente, en todas las etapas posteriores.

Preparación de dihidrotieno[3, 2-d]pirimidinas e intermedios usados en la misma

REFERENCIA CRUZADA FRENTE A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. Nº 60/981, 105, presentada el 18 de octubre de 2007, y cuyo contenido se incorpora a este documento como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a métodos mejorados para preparar dihidrotienopirimidina y a los compuestos intermedios utilizados en los mismos.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA

Es sabido que las dihidrotienopirimidinas tienen una actividad terapéutica que puede hacerlas apropiadas para tratar diversas enfermedades o síntomas de las mismas. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 3.318.881 y el documento BE 663693 describen la preparación de dihidrotieno[3, 2-d]pirimidinas que tienen propiedades cardiovasculares y

sedantes. La publicación de EE.UU. Nº 2008/0096882A1 describe dihidrotienopirimidinas que son apropiadas para el tratamiento de molestias o enfermedades respiratorias o gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, piel u ojos, enfermedades del sistema nervioso periférico o central, o cánceres.

La síntesis de una dihidrotienopirimidina implica múltiples etapas, y puede dar como resultados asuntos asociados con estereoselectividad, regioselectividad y purificación, sobre todo a gran escala. En una etapa precoz de esta síntesis, se pueden usar intermedios tales como ésteres del ácido 3-oxo-tetrahidrotiofeno-2-carboxílico. Las síntesis tradicionales de ésteres del ácido 3-oxo-tetrahidrotiofeno-2-carboxílico implican condensaciones controladas del tipo Dieckmann bajo condiciones básicas, por ejemplo, NaH y NaOMe (Yamada et al., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1353) . Sin embargo, se informa de que el uso de diésteres ordinarios para una condensación de Dieckmann estimulada por

bases se produce sin selectividad y, por lo tanto, proporciona una mezcla de regioisómeros (véase la Ecuación 1 siguiente) .

O

CO2Y NaH or O YO O NaOMe +

OY

Y1Y1 Y1

S CO2Y S S O

a1, Y1 = Ha2, Y1 = Ha3, Y1 = H Y = Me Y = Me Y =Me

(Ecuación 1)

Como resultado, el aislamiento de un único regioisómero que debe ser usado en etapas sintéticas adicionales requiere una separación adicional por cromatografía sobre gel de sílice. Véanse, por ejemplo, Liu et al., Can. J. Chem. 1982, 60, 437 y Li et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2591. Se ha comunicado la formación regioselectiva de a2 a partir de a1 por TiCl4 en presencia de Et3N (Deshmukh, et al., Synth. Commun., 1996, 26, 1657) . Sin embargo, esta transformación tiene como resultado la formación simultánea de impurezas que surgen de la cloración y la deshidrohalogenación, que requieren la eliminación mediante cromatografía sobre gel de sílice. Adicionalmente, cualquier procedimiento de procesamiento puede dar como consecuencia la formación de importantes cantidades de sólidos que deben ser eliminados por etapas intensas de filtración en el laboratorio. Del mismo modo, el uso de un exceso de Et3N provoca la descomposición del producto en su síntesis a gran escala. Como resultado de estos asuntos, la condensación promovida por TiCl4 no resulta práctica para la fabricación a gran 45 escala. Por lo tanto, se mantiene la necesidad de desarrollar una síntesis práctica y regioselectiva de ésteres del ácido 3-oxo-tetrahidrotiofeno-2-carboxílico.

De manera similar, la totalidad del procedimiento de síntesis para preparar dihidrotienopirimidinas puede ser engorroso a causa de la necesidad de múltiples purificaciones, irradiación de microondas y el control de reacciones 50 altamente exotérmicas. Por lo tanto, también permanece la necesidad de optimizar las condiciones de reacción y reducir el número de etapas de procedimiento para la síntesis de dihidrotienopirimidinas, en especial para su preparación a gran escala.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención que se analiza en este documento resuelve el problema de la regioselectividad, y elimina (a) la purificación de los intermedios, (b) el uso de la irradiación de microondas en las etapas de reacción, y (c) las reacciones altamente exotérmicas en la preparación de dihidrotienopirimidinas. En un aspecto, la presente invención reduce el número de las etapas de síntesis para preparar compuestos de dihidrotienopirimidina de la fórmula 1:

RA R4 N

NN R5 N

X

NR1R2 1

en donde: RA indica un residuo seleccionado del grupo consistente en Het, Hetarilo y,

que está opcionalmente sustituido con un residuo seleccionado del grupo consistente en halógeno, fluoroalquilo- (C1-3) , CN, OH, Oxo, -alquilo- (C1-6) , -O-R2.1, -COOR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, arilo- (C6-10) , alquilen- (C1-3)

arilo- (C6-10) , -alquilen- (C1-3) -NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, cicloalquilo- (C3-10) , alquilen- (C1-3) -cicloalquilo- (C3-10) , Het, Hetarilo, alquilen- (C1-3) -hetarilo, y alquilen- (C1-3) -Het, que opcionalmente puede estar sustituido con un residuo seleccionado de OH, halógeno, -fluoroalquilo- (C1-3) , alquilo- (C1-6) , arilo- (C6-10) , -COO (-alquilo- (C1-3) ) y O- (alquilo- (C1-3) ) ,

en donde 20 Het es un heterociclo de tres a once miembros, mono- o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados independientemente de N, S u O, Hetarilo es un heteroarilo de cinco a once miembros, mono-o bicíclico, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S u O, en donde 25 cicloalquilo está saturado o parcialmente saturado,

o en donde RA indica

* y en donde 30 X indica SO o SO2, preferiblemente SO; R1 representa H, alquilo- (C1-6) , alquenilo- (C2-6) , alquinilo- (C2-6) , arilo- (C6-10-) , aril- (C6-10) -alquileno- (C1-6) o heteroaril- (C5-10) -alquileno- (C1-6) ; R2 es H o un grupo seleccionado de alquilo- (C1-10) , alquenilo- (C2-6) y alquinilo- (C2-6) , que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o múltiples 35 grupos seleccionados de OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, arilo- (C6-10) , un heterociclo- (C3-10) mono- o bicíclico, un heteroarilo- (C5-10) mono- o bicíclico, un cicloalquilo (C3-10) mono- o bicíclico, CH2-NR2.2R2.3 y NR2.2R2.3, los cuales, a su vez, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o múltiples grupos seleccionados de OH, halógeno, OR2.1, oxo, alquilo- (C1-6) , arilo- (C6-10) , COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 y NR2.2R2.3, en tanto que R2.1 es H o un grupo seleccionado de alquilo- (C1-6) , alcanol- (C1-6) , halo-alquilo- (C1-3) , 40 cicloalquilo- (C3-10) mono- o bicíclico, aril- (C6-10) -alquileno- (C1-6) , heteroaril- (C5-10) -alquileno- (C1-6) mono- o bicíclico, heterociclo- (C3-10) -alquileno- (C1-6) , cicloalquil- (C3-10) -alquileno- (C1-6) , un arilo- (C610) mono- o bicíclico, un heteroarilo- (C5-10) mono- o bicíclico, y un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o múltiples grupos seleccionados de OH, halógeno, alquilo- (C1-6) y arilo- (C6-10) , 45 en tanto que R2.2 y R2.3, de forma independiente entre sí, son H o un grupo seleccionado de halógeno, alquilo- (C1-6) , cicloalquilo- (C3-10) mono- o bicíclico, aril- (C6-10) -alquileno- (C1-6) , heteroaril (C5-10) -alquileno- (C1-6) , arilo- (C6-10) mono- o bicíclico, heterociclo- (C3-10) mono- o bicíclico, heteroarilo- (C5-10) mono- o bicíclico, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N (CH3) 2, SO2- (alquilo- (C1-C2) ) , CO

R2.1 y COOR2.1, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o múltiples grupos seleccionados de OH, halógeno, alquilo- (C1-6) , arilo- (C6-10) y COOR2.1,

o R2

representa un cicloalquilo- (C3-10) mono- o policíclico, que opcionalmente puede presentar enlaces de puente de uno o múltiples grupos alquilo- (C1-3) y que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alcanol- (C1-6) ramificado o no ramificado, OR2.1, COOR2.1, SO2NR2.2R2.3, heterociclo- (C3-10) , arilo- (C6-10) , alquilo- (C1-6) , aril- (C6-10) -alquileno- (C1-6) , heteroaril- (C5-10) -alquileno- (C1-6) , cicloalquilo- (C3-10) mono-o bicíclico y NR2.2R2.3, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o múltiples grupos seleccionados de OH, OR2.1, oxo, halógeno, alquilo- (C1-6) , arilo- (C6-10) y NR2.2R2.3,

o R2 representa un arilo- (C6-10) mono- o policíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con OH, SH o halógeno, o con uno o múltiples grupos seleccionados de OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, cicloalquilo- (C3-10) , heterociclo- (C3-10) , alquilo- (C1-6) aril- (C6-10) -alquileno- (C1-6) , heterociclo- (C3-10) -alquileno (C1-6)... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar intermedios de la fórmula 6,

que comprende las etapas de:

a. hacer reaccionar reactivos de las fórmulas HS-CH2-CO2Ra y CHR5=CR4-CO2Ra para obtener un intermedio de la fórmula 7:

O

CO2Ra 7, y 10 b. ciclar el intermedio de la fórmula 7 en un disolvente para obtener el intermedio de la fórmula 6, en donde

Ra es alquilo y en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo- (C1-6) , alquenilo- (C2-6) , alquinilo- (C2-6) , arilo- (C6-10) , aril- (C610) -alquileno- (C1-6) , heteroaril- (C5-10) -alquileno- (C1-6) , heterociclo- (C3-10) y un heteroarilo- (C5-10) , -O-alquilo- (C1-6) , -O

arilo- (C6-10) , -O-heterociclo (C3-10) y –O-heteroarilo- (C5-10) , -NR’R”, fluoro, fluoro-alquilo- (C1-6) y fluoro-alcoxi- (C1-6) , en donde R’ y R” se seleccionan independientemente de H y alquilo- (C1-6) , y en donde el grupo en cada caso puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, oxo, halógeno, alquilo- (C1-6) y Oalquilo- (C1-6) , y en donde el intermedio de la fórmula 6 se puede utilizar en una etapa de reacción subsiguiente, sin necesidad de purificación cromatográfica en esa etapa u, opcionalmente, en todas las etapas posteriores.

2. El método según la reivindicación 1, en el que la variante quiral se obtiene agregando BINOL, un BINOL sustituido, dioles quirales, BINAP, DuPhos, Taddols o tartratos.

3. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa de ciclación (b) se lleva a cabo en presencia de SnX4, CuX2 o NiX2, en donde X es Cl, Br u OTf y, opcionalmente, en presencia de una base.

4. El método según la reivindicación 1, en el que el disolvente es un disolvente alcohólico o no alcohólico.

5. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa de ciclación (b) se lleva a cabo a una temperatura entre 0 oC y-78 oC.