Pirrolo[2,1-F] [1,2,4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas.
Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**
en la que
las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4,
respectivamente, indicanposibles dobles enlaces, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4 ;
el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático;
el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina;
R1 representa H o halógeno;
R2 representa H o halógen
o;R4 representa
* -C(O)-NR8R9 en el que
R8 representa H o alquilo (C1-C3); y
R9 representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo
opcionalmente sustituido;
* -OR10 en el que
R10 representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo
opcionalmente sustituido; o **Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/043001.
Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim ALEMANIA.
Inventor/es: DUMAS, JACQUES, LEE, WENDY, PHILLIPS, BARTON, O\'CONNOR, STEPHEN, J., GUNN, DAVID, LOWE, DEREK, MA,XIN, LOBELL,MARIO, MCCLURE,ANDREA, WANG,GAN, SHELEKHIN,Tatiana, DIXON,JULIE, CANTIN,DAVID, BURKE,JENNIFER, YING,SHIHONG, ACHEBE,FURAHI, EHRGOTT,FREDERICK, IWUAGWU,CHRISTIANA, PARCELLA,KYLE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/64 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › que contienen ciclos con tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo.
- A01N43/66 A01N 43/00 […] › 1,3,5-Triazinas no hidrogenadas y no sustituidas en los átomos de nitrógeno del ciclo.
- A61K31/00 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
- A61K31/53 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
PDF original: ES-2401099_T3.pdf
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Fragmento de la descripción:
Pirrolo[2, 1-F] [1, 2, 4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas La presente invención se refiere a compuestos nuevos y procesos para su preparación, y a procedimientos de tratamiento de enfermedades que se caracterizan por la proliferación celular incrementada o sin regulación, y en particular el Cáncer, que comprende la administración de dichos compuestos y procedimientos de elaborar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos, y en particular el Cáncer.
La proliferación celular descontrolada, en la que las células fallan en responder a las señales reguladoras de crecimiento normal, es una marca característica del cáncer. La homeostasia tisular es un equilibrio entre las señales que regulan la proliferación celular y las que regulan la muerte celular programada (apoptosis) . La interacción entre estos procesos mantiene la estabilidad y función tisulares. La proliferación y supervivencia celulares son procesos complejos y están regulados por la interrelación entre los eventos intracelulares y extracelulares. En los últimos 20 años, la ciencia ha hecho avances significativos en la comprensión de estos procesos celulares y sus mecanismos bioquímicos subyacentes. Entre estos avances el más importante es el esclarecimiento de los componentes de la transducción de señales y las rutas que regulan y coordinan el crecimiento y supervivencia celulares.
La transducción de señales sin regulación se ha implicado como una causa subyacente de proliferación celular descontrolada y resistencia a las señales que inducen la apoptosis. Además, se ha asociado la transducción aberrante de señales de los receptores celulares de superficie o de las proteínas citosólicas con la etiología de varios cánceres. Se han descrito en múltiples cánceres la activación de mutaciones, sobrexpresión o expresión de receptores aberrantes y su regulación negativa y son una causa subyacente de la patología del cáncer. Específicamente, se ha demostrado que la activación sin regulación de las Tirosín Quinasas Receptoras (RTK) induce la tumorigénesis in vivo. Las RTK son receptores de unión de membrana con actividad intrínseca tirosín quinasa que funcionan como un nexo del estímulo extracelular que influye en la proliferación y supervivencia celulares. La activación de las RTK induce la cascada de eventos de señalización que puede en último término alterar el fenotipo y genotipo celulares. El receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R) regula ambas cascadas de transducción de señales de proliferación celular y de supervivencia celular. El IGF-1R se expresa ampliamente tanto en tejidos fetales como adultos. El receptor se activa por medio de la unión a sus ligandos afines, IGF-1 e IGF-2, dando como resultado la autofosforilación y la transactivación del receptor. La activación del receptor estimula varias cascadas de transducción de señales importantes incluyendo las cascadas Raf-MEK-ERK y la PI3K-AKT.
Hay pruebas sustanciales que apoyan un papel crítico del IGF-1R no solo en la proliferación celular normal, sino también en la biología tumoral y la carcinogénesis. El IGF-1R es importante en el crecimiento neonatal y post natal. Los modelos de ratón homocigotos de deleción dirigida del gen IGF-1R mueren inmediatamente tras el nacimiento y muestran una grave deficiencia de crecimiento (Liu y col., Cell 1993 Oct 8; 75 (1) :59-72) . La elevación de los niveles de IGF-1R se ha demostrado en una amplia variedad de tumores humanos, incluyendo los carcinomas de mama y colon. De manera similar, los niveles aumentados del ligando IGF-1 se asociaron con pronósticos malos en cánceres de mama y próstata.
La sobreexpresión forzada del IGF-1R humano en fibroblastos inmortalizados NIH 3T3 de ratón induce la transformación celular dependiente del ligando (IGF-1 o insulina) como se evidencia por el crecimiento en agar blando y ratón desnudo (Kaleko y col., Mol Cell Biol. 1990 Feb; 10 (2) :464-73) . Además, la expresión del IGF-1R funcional es casi obligatoria para la transformación celular y el mantenimiento del fenotipo transformado. Se ha demostrado que la expresión de IGF-1R es necesaria para la transformación celular por oncogenes conocidos incluyendo Ras, antígeno T grande SV40, EGFR y PDGFR. Además, se ha demostrado la cooperación del IGF-1R con HER2 y c-Kit en la malignidad celular tumoral. Además de su papel en la transformación celular y en su cooperación con otros oncogenes, la actividad inapropiada del IGF-1R se asocia a radio y quimiorresistencia, por su capacidad para regular la supervivencia celular. Se ha demostrado que la modulación de los niveles del receptor, o de la actividad del receptor, inhibe el crecimiento tumoral, la inhibición de la función del IGF-1R también sensibiliza los tumores a las señales pro-apoptóticas y los agentes antitumorales, in vivo e in vitro. Se han utilizado varios procedimientos para modular la actividad del IGF-1R. Estos incluyen la inhibición directa de su actividad quinasa por inhibidores de molécula pequeña y construcciones de receptor dominantes negativas, la alteración de la unión a sus ligandos por medio de anticuerpos específicos, y la regulación negativa de niveles de proteínas por medio de enfoques de utilización de ARN de interferencia pequeños (ARNip) y antisentido. Por tanto, la alteración de la señalización por medio del IGF-1R representa una estrategia terapéutica muy atractiva y prometedora para tratar una amplia gama de enfermedades humanas que se caracterizan por hiperproliferación, y en particular, el cáncer.
El documento WO 02/092 599 describe las 4-amino-5-fenil-ciclobutil-pirrolo [2, 3-d] pirimidinas como inhibidores del IGF-1R para el tratamiento de enfermedades proliferativas (por ejemplo, el cáncer) .
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que L se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alcanodiilo, alquenodiilo, alquinodiilo, carbonilo, fenilo, alquilfenilo, fenilalquilo y piridilo, en el que en el alcanodiilo un átomo de la cadena de carbono puede estar sustituido con un grupo -NH- o - NMe-;
R1 es hidrógeno o halo;
o R1 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de pirazol, en los que dicho anillo de pirazol está sustituido con bencilo, halobencilo o alquilbencilo;
R2 es hidrógeno o halo;
R4 es benciloxi, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halo o alcoxi;
R5 es halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, o un heterociclo o heteroarilo que contiene nitrógeno, en el que dicho heterociclo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halo, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, y alquiloxicarbonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Dependiendo de su estructura, los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros o diastereómeros) . La invención se refiere por lo tanto a los enantiómeros o a los diastereómeros y a sus respectivas mezclas. Dichas mezclas de enantiómeros o de diastereómeros se pueden separar en constituyentes estereoisoméricamente unitarios de una forma conocida.
Las siguientes definiciones, a menos que se indique de otro modo, se aplican a las expresiones técnicas usadas a lo largo de la presente especificación y reivindicaciones:
Sales para los fines de la invención son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de bases habituales, tales como por ejemplo y preferentemente sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas que tienen de 1 a... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la que las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente, indican posibles dobles enlaces, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4 ; el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático; el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina;
R1 representa H o halógeno; 10 R2 representa H o halógeno; R4 representa • -C (O) -NR8R9 en el que R8 representa H o alquilo (C1-C3) ; y
R9 representa H, alquilo (C1-C3) , fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo 15 opcionalmente sustituido;
• -OR10 en el que R10
representa H, alquilo (C1-C3) , fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; o •
o R1 y R4 pueden estar unidos y tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo condensado que tiene una estructura parcial seleccionada entre el grupo que consiste en en los que R11
representa H, alquilo (C1-C3) , cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C3) , piridilalquilo (C1-C3) , fenilo opcionalmente, o bencilo opcionalmente sustituido;
R12
representa H; alquilo (C1-C4) ; halógeno;
5
CN; o NR12aR12b en el que
R12a representa H o alquilo (C1-C3) ; y R12b representa H, alquilo (C1-C3) , bencilo, o alquilo -C (O) - (C1-C4) ;
10 15 R13 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido; R14 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido; R15 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido; R16 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido; R17 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido; L representa
20 • un enlace; • alcanodiilo (C1-C6) ; • alquenodiilo (C3-C5) ; • alquinodiilo (C3-C5) • un grupo carbonilo;
•
•
•
•
•
•
• -C (O) -CH2_; • -CH2-C (O) -;
•
•
•
•
o •
R5 representa •
en el que R18 representa H o alquilo (C1-C3) ;
R19
representa H; alquilo (C1-C3) ;
cicloalquilo (C3-C7) ; (CH2) a-OR20 en el que
R20 representa H o alquilo (C1-C3) ; y el subíndice "a" representa 2, 3 o 4;
C (O) -R21 en el que R21 representa alquilo (C1-C3) , fenilo opcionalmente sustituido, o NR22R23 en el que R22 y R23 cada uno representa independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
en el que R24 representa H, alquilo (C1-C3) , o -C (O) -Oalquilo (C1-C4) ; SO2R25 en el que R25 representa alquilo (C1-C3) o -NR26R27 en el que R26 y R27 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ; •
en el que el subíndice "b" representa 0, 1 o 2; el subíndice "c" representa 0, 1 o 2; y
R28
representa 20 H; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con OR29 en el que R29 representa H o alquilo (C1-C3) ;
OR30 en el que R30 representa H o alquilo (C1-C3) ; 25 halógeno; -C (O) -R31 en el que R31 representa alquilo (C1-C3) ;
-NR32R33 en el que R32 y R33 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) , o R32 y R33 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un 30 anillo de pirrolidina o de piperidina; -C (O) -NR34R35 en el que R34 y R35 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
o -CO2R36 en el que R36 representa alquilo (C1-C4) ; •
en el que R37
representa H; alquilo (C1-C4) ; (CH2) d-OR38 en el que
el subíndice "d" representa 2, 3, o 4; y 10 R38 representa H o alquilo (C1-C3) ;
cicloalquilo (C3-C6) ; (CH2) e-C (O) - (CH2) f-NR39R40 en el que
el subíndice "e" representa 0 o 1; el subíndice "f" representa 0, 1, 2, o 3; y
R39 y R40 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) , o R39 y R40 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S, o NR41 en el que R41 representa H o alquilo (C1-C3) ;
C (O) -OR42 en el que R42 representa H o alquilo (C1-C4) ;
en el que el anillo que contiene N está
opcionalmente sustituido con halógeno; y el subíndice "h" representa 0 o 1; 25 el subíndice "i" representa 0, 1, 2 o 3; el subíndice "j" representa 0 o 1;
(CH2) k-C (O) -R43 en el que el subíndice "k" representa 0 o 1; y R43 representa alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno, o cicloalquilo (C330 C6) opcionalmente sustituido con halógeno;
(CH2) m-SO2R44 en el que el subíndice "m" representa 1, 2, o 3; y
R44
representa alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , o -NR45R46 en el que R45 y R46 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ; 35 (CH2) n-CN en el que el subíndice "n" representa 1, 2, o 3;
en el que R47 representa CN o alquilo (C1-C3) ; o en el que R48 representa H o alquilo (C1-C3) •
en el que el subíndice "p" representa 0, 1 o 2; y el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo (C1-C3) ;
R49
representa H; alquilo (C1-C4) ; (CH2) q-OR50 en el que
el subíndice "q" representa 2, 3 o 4; y 15 R50 representa H o alquilo (C1-C3) ;
cicloalquilo (C3-C6) ; (CH2) r-C (O) - (CH2) s-NR51R52 en el que
el subíndice "r" representa 0 o 1; el subíndice "s" representa 0, 1, 2 o 3; y
R51 y R52 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) , o R51 y R52 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S o NR53 en el que R53 representa H o alquilo (C1-C3) ;
C (O) - (CH2) t-OR54 en el que;
el subíndice "t" representa 0, 1, 2, o 3; y 25 R54 representa H o alquilo (C1-C4) ;
en el que R55 y R56 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
en el que el anillo está opcionalmente sustituido con halógeno; el subíndice "u" representa 0 o 1; el subíndice "v" representa 0, 1, 2 o 3; y el subíndice "w" representa 0 o 1;
(CH2) x-C (O) -R57 en el que el subíndice "x" representa 0 o 1; y
R57
representa alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno, o representa cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con halógeno;
en el que el subíndice "y" representa 0 o 1; y R58 representa H o alquilo (C1-C3) ;
o -SO2R59 en el que R59
representa alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , o -NR60R61 en el que R60 y R61 representan H o alquilo (C1-C3) ;
• OR62 en el que R62 representa H o alquilo (C1-C3) ;
• halógeno;
• CN; •
en el que R63 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; y el subíndice "z" representa 0, 1 o 2;
•
en el que el subíndice "aa" representa 0, 1, o 2;
•
en el que R64
representa H; alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; -C (O) - (CH2) bb-NR65R66 en el que
el subíndice "bb" representa 0, 1, 2, o 3; 5 R65 y R66 son independientemente H o alquilo (C1-C3) , o
R65
y R66 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un anillo de pirrolidina;
-C (O) -alquilo (C1-C4) ; -C (O) -Oalquilo (C1-C4) .
10. SO2R67 en el que
R67 representa alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R68 representa alquilo (C1-C3) ; •
• -SO2R69 en el que R69 representa alquilo (C1-C3) ; • -O-CH2-fenilo •
en el que R70 representa H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R71 representa H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R72 representa H, alquilo (C1-C3) , o -C (O) O (t-butilo) ;
•
•
en el que R73
representa 10 H alquilo (C1-C3) ; •
en el que R78
representa H alquilo (C1-C3) ; cicloalquilo (C3-C6) ; -SO2R79 en el que R79 representa H o alquilo (C1-C3) ;
-C (O) -alquilo (C1-C3) ; -C (O) - (fenilo opcionalmente sustituido) ;
en el que R80 representa H o alquilo (C1-C3) ; - (CH2) ee-C (O) - (CH2) ff-NR81R82 en el que el subíndice "ee" representa 0 o 1; el subíndice "ff" representa 0, 1, 2, o 3; y R81 y R82 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R83 representa H o alquilo (C1-C3) ;
•
•
en el que R85 representa H, alquilo (C1-C3) , o - (CH2) ii-C (O) - (CH2) jj-NR86R87 en el que el subíndice "ii" representa 0 o 1; el subíndice "jj" representa 0, 1, 2 o 3; y R86 y R87 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R88 representa H, alquilo (C1-C3) , o - (CH2) kk-C (O) - (CH2) mm-NR89R90 en el que el subíndice "kk" representa 0 o 1; el subíndice "mm" representa 0, 1, 2 o 3; y R88 y R90 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que el subíndice "nn" representa 0 o 1; 20 •
en el que el subíndice "oo" representa 0, 1, o 2; y R91 representa alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R92 representa H o alquilo (C1-C3) ; •
en el que R93
representa H; 5 (CH2) pp-OR94 en el que el subíndice "pp" representa 2 o 3; y R94 representa H o alquilo (C1-C3) ;
(CH2) qq-C (O) - (CH2) n-NR95R96 en el que el subíndice "qq" representa 0 o 1; 10 el subíndice "rr" representa 0 o 1; y R95 y R96 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
C (O) -R97 en el que R97 representa H o alquilo (C1-C3) ;
-SO2R98 en el que
R98 representa H o alquilo (C1-C3) ;
cicloalquilo (C3-C6) ; (CH2) ss-CH (OR99) - (CH2) ttR100 en el que el subíndice "ss" representa 0 o 1; el subíndice "tt" representa 1, 2, o 3; y 20 R99 y R100 cada uno representa independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R101
representa 25 H; alquilo (C1-C3) ; cicloalquilo (C3-C6) ; (CH2) uu-OR102 en el que el subíndice "uu" representa 2 o 3; y 30 R102 representa H o alquilo (C1-C3) ; SO2R103 en el que R103 representa alquilo (C1-C3) ; (CH2) vv-C (O) - (CH2) ww-NR104R105 en el que el subíndice "v v" representa 0 o 1; 35 el subíndice "w w" representa 0 o 1; y
R104 y A105 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ; -C (O) O (t-butilo) ; C (O) -R106 en el que R106 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con OR107 en el que R107 representa H o alquilo (C1-C3) ; R6 representa H o alquilo (C1-C3) ; y R7 representa H, CN, o alquilo (C1-C3) ;
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1
en la que las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente indican posibles dobles enlaces, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4; el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático; el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina;
R1 representa H o halógeno; R2 representa H o halógeno; 15 R4 representa -OR10 en el que R10
representa H, alquilo (C1-C3) , fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; o o R1 y R4 pueden estar unidos, y tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un en los que R11
representa H, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) alquilo (C1-C3) , piridilalquilo (C1-C3) , fenilo 25 opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido;
R12
representa H; alquilo (C1-C4) ;
CN; o NR12aR12b en el que
R12a representa H o alquilo (C1-C3) ; y R12b representa H, alquilo (C1-C3) , bencilo, o -C (O) -alquilo (C1-C4) ;
R14 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido; R15 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido; R16 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido; R17 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido;
representa
• un enlace;
• alcanodiilo (C1-C6) ;
• un grupo carbonilo;
•
•
•
•
o •
R5 representa •
en el que 20 R19 representa H o alquilo (C1-C3) ;
R19
representa H;
alquilo (C1-C3) ; cicloalquilo (C3-C7) ; 25 (CH2) a-OR20 en el que R20 representa H o alquilo (C1-C3) ; y el subíndice "a" representa 2, 3, o 4;
C (O) -R21 en el que R21 representa alquilo (C1-C3) , fenilo opcionalmente sustituido, o NR22R23 en el que 30 R22 y R23 cada uno representa independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
SO2R25 en el que R25 representa alquilo (C1-C3) o -NR26R27 en el que R26 y R27 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que el subíndice "b" representa 0, 1 o 2; el subíndice "c" representa 0, 1, o 2; y
R28
representa 10 H; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con OR29 en el que R29 representa H o alquilo (C1-C3) ;
OR30 en el que R30 representa H o alquilo (C1-C3) ; 15 halógeno; -C (O) -R31 en el que R31 representa alquilo (C1-C3) ;
-C (O) -NR34R35 en el que R34 y R35 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ; o -CO2R36 en el que R36 representa alquilo (C1-C4) ;
•
en el que R37
representa H; 25 alquilo (C1-C4) ; (CH2) d-OR38 en el que el subíndice "d" representa 2, 3, o 4; y R38 representa H o alquilo (C1-C3) ;
cicloalquilo (C3-C6) ; 30 (CH2) e-C (O) - (CH2) f-NR39R40 en el que el subíndice "e" representa 0 o 1; el subíndice "f" representa 0, 1, 2, o 3; y R39 y R40 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) , o R39 y R40 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6
miembros que también contiene O, S, o NR41 en el que R41 representa H o alquilo (C1-C3) ; en el que el anillo que contiene N está
opcionalmente sustituido con halógeno; y el subíndice "h" representa 0 o 1; el subíndice "i" representa 0, 1, 2, o 3;
el subíndice "j" representa 0 o 1; o (CH2) m-SO2R44 en el que el subíndice "m" representa 1, 2, o 3; y R44 representa alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , o -NR45R46 en el que R45 y R46 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que el subíndice "p" representa 0, 1, o 2; y el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo (C1-C3) ;
R49
representa H; alquilo (C1-C4) ; (CH2) q-OR50 en el que
el subíndice "q" representa 2, 3, o 4; y R50 representa H o alquilo (C1-C3) ;
cicloalquilo (C3-C6) ;
(CH2) r-C (O) - (CH2) s-NR51R52 en el que el subíndice "r" representa 0 o 1;
el subíndice "s" representa 0, 1, 2, o 3; y R51 y R52 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) , o R51 y R52 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S, o NR53 en el que R53 representa H o alquilo (C1-C3) ;
C (O) - (CH2) tOR54 en el que el subíndice "t" representa 0, 1, 2, o 3; y R54 representa H o alquilo (C1-C4) ;
en el que R55 y R56 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
en el que el anillo está opcionalmente sustituido con halógeno; el subíndice "u" representa 0 o 1; el subíndice "v" representa 0, 1, 2, o 3; y
el subíndice "w" representa 0 o 1; (CH2) x-C (O) -R57 en el que el subíndice "x" representa 0 o 1; y
R67
representa alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno, o representa a cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con halógeno;
o
10 -SO2R59 en el que R59 representa alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , o -NR60R61representan H o alquilo (C1-C3) ; • OR62 en el que R82 representa H o alquilo (C1-C3) ; en el que R60 y R61
• halógeno;
• CN;
15 •
en el que R63
representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; y el subíndice "z" representa 0, 1, o 2;
•
en el que el subíndice "aa" representa 0, 1, o 2;
•
en el que R64
representa H;
alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; -C (O) - (CH2) bb-NR65R66 en el que el subíndice "bb" representa 0, 1, 2, o 3; R65 y R66 son independientemente H o alquilo (C1-C3) , o R65 y R66 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un anillo de pirrolidina;
-C (O) -alquilo (C1-C4) ; -C (O) -Oalquilo (C1-C4) ;
•
en el que R78
representa H alquilo (C1-C3) ; cicloalquilo (C3-C6) ;
-SO2R79 en el que R79 representa H o alquilo (C1-C3) ; -C (O) -alquilo (C1-C3) ; - (CH2) ee-C (O) - (CH2) ff-NR81R82 en el que el subíndice "ee" representa 0 o 1;
el subíndice "ff" representa 0, 1, 2, o 3; y 15 R81 y R82 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R85 representa H, alquilo (C1-C3) , o - (CH2) ii-C (O) - (CH2) 2-NR86R87 en el que el subíndice "ii" representa 0 o 1; el subíndice "jj" representa 0, 1, 2, o 3; y R86 y R87 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R93
representa H;
(CH2) pp-OR94 en el que el subíndice "pp" representa 2 o 3; y 30 R94 representa H o alquilo (C1-C3) ;
(CH2) qq-C (O) - (CH2) rr-NR95R96 en el que el subíndice "qq" representa 0 o 1; el subíndice "rr" representa 0 o 1; y R95 y R96 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
C (O) -R97 en el que R97 representa H o alquilo (C1-C3) ;
-SO2R98 en el que
R98 representa H o alquilo (C1-C3) ; •
en el que R101
representa H; alquilo (C1-C3) ; cicloalquilo (C3-C6) ; 10 (CH2) uu-OR102 en el que el subíndice "uu" representa 2 o 3; y R102 representa H o alquilo (C1-C3) ; SO2R103 en el que R103 representa alquilo (C1-C3) ; 15 (CH2) vv-C (O) - (CH2) ww-NR104R105 en el que el subíndice "v v" representa 0 o 1; el subíndice "w w" representa 0 o 1; y R104 y R105 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ; C (O) -R106 en el que 20 R106 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con OR107 en el que R107 representa H o alquilo (C1-C3) ; R6 representa H o alquilo (C1-C3) ; y R7 representa H, CN, o alquilo (C1-C3) ;
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1
en la que las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente indican posibles dobles enlaces, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4;
el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático; el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina;
R1 representa H o halógeno; R2 representa H o halógeno; R4 representa
- OR10 en el que R10
representa H, alquilo (C1-C3) , fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; o o R1 y R4 pueden estar unidos, y tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo condensado que tiene una estructura parcial seleccionada entre el grupo que consiste en
en los que R11 representa H, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) alquilo (C1-C3) , piridilalquilo (C1-C3) , fenilo
10 opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; R12 representa
H;
alquilo (C1-C4) ;
halógeno
15
CN; o NR12aR12b en el que
R12a representa H o alquilo (C1-C3) ; y R12b representa H, alquilo (C1-C3) , bencilo, o -C (O) -alquilo (C1-C4) ;
20 R14 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido; R15 representa H, alquilo (C1-C3) , o bencilo opcionalmente sustituido;
L representa
• un enlace; o
• alcanodiilo (C1-C6) ;
25 R5 representa
•
en el que R18 representa H o alquilo (C1-C3) ;
R19
representa H; alquilo (C1-C3) ; cicloalquilo (C3-C7)
(CH2) a-OR20 en el que R20 representa H o alquilo (C1-C3) ; y el subíndice "a" representa 2, 3, o 4;
C (O) -R21 en el que R21 representa alquilo (C1-C3) , fenilo opcionalmente sustituido, o NR22R23 en el que R22 y R23 cada uno representa independientemente un H o alquilo (C1-C3) ;
SO2R25 en el que R25 representa alquilo (C1-C3) o -NR26R27 en el que R26 y R27 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que el subíndice "b" representa 0, 1 o 2; el subíndice "c" representa 0, 1, o 2; y
R28
representa 10 H; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con OR29 en el que R29 representa H o alquilo (C1-C3) ;
OR30 en el que R30 representa H o alquilo (C1-C3) ; 15 halógeno; -C (O) -R31 en el que R31 representa alquilo (C1-C3) ;
-C (O) -NR34R35 en el que R34 y R35 representan independientemente
H o alquilo (C1-C3) ; .
20. CO2R36 en el que R36 representa alquilo (C1-C4) ; •
en el que el subíndice "p" representa 0, 1, o 2; y 25 el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo (C1-C3) ;
R49
representa H; alquilo (C1-C4) ;
(CH2) q-OR50 en el que el subíndice "q" representa 2, 3, o 4; y R50 representa H o alquilo (C1-C3) ;
cicloalquilo (C3-C6) ;
(CH2) r-C (O) - (CH2) s-NR51R52 en el que el subíndice "r" representa 0 o 1; el subíndice "s" representa 0, 1, 2, o 3; y R51 y R52 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) , o R51 y R52 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S, o NR53 en el que R53 representa H o alquilo (C1-C3) ;
en el que R55 y R56 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
en el que el anillo está opcionalmente sustituido con halógeno; el subíndice "u" representa 0 o 1;
el subíndice "v" representa 0, 1, 2, o 3; y el subíndice "w" representa 0 o 1; o
-SO2R59 en el que
R59 representa alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , o -NR60R61 en el que R60 y R61 representan H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R85 representa H, alquilo (C1-C3) , o - (CH2) ii-C (O) - (CH2) jj-NR86R87 en el que el subíndice "ii" representa 0 o 1; el subíndice "jj" representa 0, 1, 2, o 3; y R86 y R87 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ;
•
en el que R101
representa H; alquilo (C1-C3) ; cicloalquilo (C3-C6) ; (CH2) uu-OR102 en el que 30 el subíndice "uu" representa 2 o 3; y R102 representa H o alquilo (C1-C3) ; SO2R103 en el que R103 representa alquilo (C1-C3) ; (CH2) vv-C (O) - (CH2) ww-NR104R105 en el que 35 el subíndice "v v" representa 0 o 1; el subíndice "w w" representa 0 o 1; y
R104 y R105 representan independientemente H o alquilo (C1-C3) ; C (O) -R106 en el que R106 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con OR107 en el que R107 representa H o alquilo (C1-C3) ;
R6 representa H o alquilo (C1-C3) ; y R7 representa H, CN, o alquilo (C1-C3) ;
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 2 además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 3 además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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