Nuevos derivados de amida del ácido tiazol-4-carboxílico 2-sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.

Compuestos de la fórmula general (I) con los componentes A, B,

C y D, **Fórmula**

en la que

los componentes B y D están situados en posición orto entre sí yQ1 representa un anillo heteroarilo con 5 átomos del anillo,R1 y R2, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, -CF3, -NR5R6 o

(ii) -C(O)-OR10, -C(O)-R7, -C(O)-fluoroalquilo C1-C3, -C(O)-NR5R6, NH-C(O)-R7 o

(iii) un radical alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6,fluoroalquilo C1-C6 o un radical fluoroalcoxi C1-C6,en cada caso eventualmente sustituido una o varias veces, de manera igual odistinta, con -alcoxi C1-C3, hidroxi, -C(O)-OR10 o -NR8R9, o

(iv) -O-SO2-NR5R6, -SO2-R7, -SO2-NR5R6,Q2 representa un anillo heteroarilo o un anillo heteroarilo bicíclico hidrogenado;R3 y R4, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, halógeno o -NR11R12, o

(ii) un radical alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que en cada caso están eventualmentesustituidos, una o varias veces, de manera igual o distinta, con hidroxi, alcoxi C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido una ovarias veces, de manera igual o distinta, con alquilo C1-C3 o -C(O)-R7,en donde

R5 y R6, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6 queeventualmente está sustituido, una o varias veces, de manera igual o distinta, con hidroxi,-alcoxi C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido una ovarias veces, de manera igual o distinta, con alquilo C1-C3 o -C(O)-R7, o

R5 y R6 forman, alternativamente junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 a 7 miembrosque eventualmente contiene de manera adicional al átomo de nitrógeno otro heteroátomoy que está eventualmente sustituido una o varias veces, de manera igual o distinta, conalquilo C1-C6 y/o con -C(O)-R7, y

R7 representa un radical alquilo C1-C6, y

R8, R9, R10, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, yR11 y R12, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6 queeventualmente está sustituido, una o varias veces, de manera igual o distinta, con hidroxi,-alcoxi C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido una ovarias veces, de manera igual o distinta, con alquilo C1-C3 o -C(O)-R7,

así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

Nuevos derivados de amida del ácido tiazol-4-carboxílico 2-sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.

La presente invención se refiere a derivados de amida del ácido tiazol-4-carboxílico 2-sustituidos, los cuales encuentran aplicación como medicamento para el tratamiento de diferentes enfermedades.

Antecedentes biológicos Para numerosas enfermedades inflamatorias crónicas tales como, p. ej., artritis reumatoide, morbus Crohn, asma y esclerosis múltiple, un responsable conjunto es un sistema inmunológico que reacciona excesivamente. Mediante una liberación incrementada de citoquinas pro-inflamatorias se producen lesiones de estructuras tisulares propias del cuerpo. En este caso, la interacción de sistema inmunológico innato y adaptativo es de una importancia esencial (Akira et al., 2001) . Una modulación del sistema inmunológico con sustancias que interfieren en la activación de células del sistema inmunológico innato y/o adaptativo actúa de manera anti-inflamatoria y, por consiguiente, puede suavizar el fenotipo patológico en las enfermedades arriba mencionadas a modo de ejemplo. La inmunidad innata (“innate immunity”) se basa en que microorganismos tales como bacterias y virus presentan determinadas características inherentes mediante las cuales son reconocidas por el sistema inmunológico y activan a continuación a éste. Son reconocidos determinados patrones asociados a patógenos (“pathogen associated molecular pattern, PAMPs”) . Los PAMPs son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR – pattern recognition receptors) a los que pertenece también receptores de tipo Toll (TLR – siglas en inglés) (Janeway y Medzhitov, 2002) . Los TLRs son homólogos a la proteína del receptor “toll” de Drosophila. El hombre tiene diez TLRs diferentes. Los TLRs uno y seis son co-receptores para TLR2. TLR2 reconoce, entre otros, lipoproteínas y lipopéptidos. TLR3 reconoce ARN de doble cadena. TLR4 reconoce, entre otros, LPS de bacterias gram-negativas y ácido lipoteico de bacterias gram-positivas. TLR5 reconoce flagelina. TLR9 reconoce motivos de CpG en el ADN bacteriano (O’Neill, 2006) . Los co-receptores pueden continuar modificando las capacidades de reconocimiento de TLRs (Jiang et al, 2005) .

IL-1/-18, transducción de señales de TLR

Los TLRs están emparentados en la transmisión de señales con receptores de citoquinas IL-1/IL-18. IL-1 (“pirógeno endógeno”) estimula intensamente la inflamación e induce fiebre. Miembros de la superfamilia IL-1R/TLR tienen un dominio TIR (receptor Toll/IL1) . El dominio TIR tiene una longitud de aproximadamente 200 aminoácidos y contiene tres motivos de secuencia conservados. Las proteínas portadoras de dominios TIR se unen a través de una interacción proteína-proteína (O’Neill et al., 2005) . La subclase uno (familia IL-1R) contiene tres dominios de tipo Ig, el receptor es un heterodímero. A ellos pertenecen los receptores uno y dos de IL-1, el co-receptor IL-1RAcP y las correspondientes proteínas del sistema IL-18. La subclase dos (familia TLR) contiene motivos ricos en leucina. Receptores tipo Toll forman homodímeros o heterodímeros.

Después de la activación de los receptores de TLR o bien IL-1, -18 por parte de los correspondientes ligandos, se pone en funcionamiento una cascada de señales de varias etapas. El complejo de receptores TLR o bien IL-1/-18 interactúa a través de contactos TIR/TIR con la proteína de adaptador MyD88. La “quinasa asociada al receptor de IL-1” (IRAK-1) tiene ligada normalmente Tollip (proteína de interacción con Toll) que posiblemente actúe como una molécula debilitante (“silenciadora”) . IRAK/Tollip se une al complejo activo TLR/IL-1R. MyD88 desplaza a Tollip, con lo que IRAK1 e IRAK-4 son activados, muy probablemente en forma de dímeros mediante transfosforilación. IRAK activo abandona el receptor y se une en el citoplasma a la molécula de adaptador TRAF (Barton y Medzhitov, 2003) . A través de TRAF se ubiquitinizan otras proteínas. A través de un mecanismo desconocido, Ub-TRAF conduce a la autofosforilación de la quinasa S/T TAK1 (una MAP-quinasa quinasa quinasa) . TAK1 fosforila IKB (activación de NF-KB) y MKK6. Este último es el responsable de la activación de las MAP-quinasas p38 y JNK. NF-KB fue identificado como factor nuclear para la expresión de la cadena ligera de anticuerpos kappa en células B, pero asimismo participa en la regulación de muchos otros genes. NF-KB es retenido en el citoplasma en estado inactivo, en donde está unido al inhibidor IKB (Deng et al., 2000) . La fosforilación de IKB determina que el inhibidor IKB sea degradado proteolíticamente y que el factor de transcripción pueda migrar al núcleo. NF-KB es un heterodímero a base de las subunidades p65 (Rel) y p50 (Bäuerle y Henkel, 1994) . Existen muchos miembros de esta familia que pueden actuar conjuntamente de modo diferente. NF-KB solo no puede desencadenar la transcripción. Para la activación de los genes son necesarios co-activadores de la transcripción tales como, por ejemplo, p300 o CBT (Akira y Takeda, 2004) . Después de realizada la activación de receptores con contenido en dominios TIR se produce, entre otros, la liberación de citoquinas inflamatorias tales como, p. ej., IL-1, IL-6, IL-23 y TNF-alfa (Adachi et al., 1998) .

El estado conocido de la técnica estructuralmente más próximo lo constituyen las estructuras de las siguientes solicitudes de patente: En el documento WO2007/016292 se describen derivados de amida del ácido N-aril-2-ariltiazol-4-carboxílico en calidad de biomoduladores de la película (moduladores de películas bacterianas) , los cuales, en virtud del sistema de anillos C-D bicíclico son distintos de los compuestos aquí reivindicados.

En el documento WO2007/035478 se dan a conocer compuestos que, en lugar de un grupo carboxamida, presentan un grupo carboxilo en posición orto. En el documento US 6.274.738 se describen derivados de amida del ácido N-aril-2-piridiltiazol-4-carboxílico como compuestos que modulan la ADN primasa. No obstante, estos compuestos no presentan en el grupo N-arilo ningún grupo aminocarbonilo que se encuentre en posición orto con respecto a la unidad de amida del ácido pirdiltiazol-4

carboxílico. Además de ello, en el documento US 4.879.295 se dan a conocer N-tetrazoliltiazolcarboxamidas. Derivados de tiazolamida se mencionan en el documento WO2006/122011 como inhibidores de la replicación de virus. En el documento WO 2005/048953 se describen derivados de tiazolamida enlazados con una unidad de isoxazol en calidad de inhibidores de quinasas. Las estructuras se diferencian, no obstante, de las estructuras de la presente invención. También los compuestos dados a conocer en el documento WO2007/052882 no presentan ningún grupo aminocarbonilo en posición orto con respecto al grupo aminocarboniltiazol. Una característica particular de los compuestos descritos en el documento WO2004072025 es, en contraposición a las estructuras dadas a conocer en esta memoria, un anillo de pirrolidina el cual se presenta adicionalmente todavía enlazado con otro sustituyente (tal como, p. ej., un grupo dimetilamino) a través de un átomo de nitrógeno.

En los documentos WO200512256, WO200677424, WO2006077425 y WO200677428 se dan a conocer derivados de pirazol en calidad de inhibidores de quinasa. Entre otras, se describen también estructuras en las que una tiazolamida está enlazada con la unidad de pirazol, no presentándose metilados, no obstante, ninguno de los átomos de nitrógeno del pirazol, y la unidad de pirazol tampoco está sustituida con un grupo aminocarbonilo (C (O) NH2) .

Pirazolamidas que, sin embargo, se presentan enlazadas al mismo tiempo con una unidad de urea, se describen en el documento WO2005/37797.

En el documento WO2005/115986 se reivindican piridinamidas, pero en donde ninguno de los enlaces está provisto de heterociclos con contenido en azufre tales como tiazol.

Estructuralmente distintas a los compuestos descritos en esta memoria son también las piridinamidas descritas en el documento WO2005/049604, en virtud del enlace con un anillo de fenilo sustituido con oxígeno. En el documento EP 35 1 832 586 se dan a conocer derivados de tiazolpiperidinas para el tratamiento del cáncer de hígado.

En el documento EP1666455 se describen amidas con una estructura de carboxamida adicional, no pudiendo ser el sustituyente R1 un grupo aminocarbonilo.

Partiendo de este estado conocido de la técnica, la misión de la presente invención consiste en habilitar otras estructuras para la terapia, en particular para la inmunomodulación.

El problema se resuelve mediante compuestos de la fórmula general... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general (I) con los componentes A, B, C y D,

en la que los componentes B y D están situados en posición orto entre sí y Q1 representa un anillo heteroarilo con 5 átomos del anillo, R1 y R2, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, -CF3, -NR5R6 o (ii) -C (O) -OR10, -C (O) -R7, -C (O) -fluoroalquilo C1-C3, -C (O) -NR5R6, NH-C (O) -R7 o (iii) un radical alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o un radical fluoroalcoxi C1-C6, en cada caso eventualmente sustituido una o varias veces, de manera igual o distinta, con –alcoxi C1-C3, hidroxi, -C (O) -OR10 o –NR8R9, o (iv) -O-SO2-NR5R6, -SO2-R7, -SO2-NR5R6, Q2 representa un anillo heteroarilo o un anillo heteroarilo bicíclico hidrogenado; R3 y R4, independientemente uno de otro, representan (i) hidrógeno, halógeno o –NR11R12, o (ii) un radical alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que en cada caso están eventualmente sustituidos, una o varias veces, de manera igual o distinta, con hidroxi, alcoxi C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido una o varias veces, de manera igual o distinta, con alquilo C1-C3 o –C (O) -R7,

en donde R5 y R6, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6 que eventualmente está sustituido, una o varias veces, de manera igual o distinta, con hidroxi, -alcoxi C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido una o varias veces, de manera igual o distinta, con alquilo C1-C3 o –C (O) -R7, o R5 y R6 forman, alternativamente junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 a 7 miembros que eventualmente contiene de manera adicional al átomo de nitrógeno otro heteroátomo y que está eventualmente sustituido una o varias veces, de manera igual o distinta, con alquilo C1-C6 y/o con –C (O) -R7, y

R7 representa un radical alquilo C1-C6, y R8, R9, R10, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, y

R11 y R12, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6 que eventualmente está sustituido, una o varias veces, de manera igual o distinta, con hidroxi, -alcoxi C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido una o varias veces, de manera igual o distinta, con alquilo C1-C3 o –C (O) -R7,

así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

4.

2. Compuestos de la fórmula general (I) con los componentes A, B, C y D, en la que los componentes B y D están situados en posición orto entre sí y Q1 representa un anillo pirazolilo, tienilo, imidazolilo o 1, 2, 4-oxadiazolilo,

R1 y R2, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, -CF3, -NR5R6 o

(ii) un radical alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o un radical fluoroalcoxi C1-C6, o

(iii) -SO2-R7,

Q2 representa un anillo tienilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolinilo, 2, 3-dihidro-1H-indolilo, 2, 3-dihidro-1H-isoindolilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[2, 3-c]piridinilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[3, 2-c]piridinilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzo[1, 3]dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalinilo o un anillo 3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazinilo,

R3 y R4, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, halógeno, -NR11R12 o

(ii) un radical alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6,

en cada caso eventualmente sustituido con morfolina o -NR8R9, en donde R5 y R6, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar sustituido, una o varias veces, de manera igual o distinta, con hidroxi, -NR8R9 o alcoxi C1-C3, y R7 representa una radical alquilo C1-C4, y R8 y R9, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4, R11 y R12, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar sustituido, una o varias veces, de manera igual o distinta, con morfolina o con -N (CH3) 2, -NH-CH3 o -NH-C2H5, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

3. Compuestos de la fórmula general (I) con los componentes A, B, C y D según la reivindicación 1 ó 2, en la que Q1 representa un anillo pirazolilo o tienilo, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

4. Compuestos de la fórmula general (I) con los componentes A, B, C y D según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R1 y R2, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno o (ii) un radical alquilo C1-C6, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

5. Compuestos de la fórmula general (I) con los componentes A, B, C y D según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que Q2 representa un anillo pirazolilo, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

6. Compuestos de la fórmula general (I) con los componentes A, B, C y D según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R3 y R4, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo C1-C6, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

7. Compuestos de la fórmula general (I) con los componentes A, B, C y D, en la que los componentes B y D están situados en posición orto entre sí y Q1 representa un anillo pirazolilo o tienilo, R1 y R2, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno (ii) un radical alquilo C1-C6 Q2 representa un anillo pirazolilo, R3 y R4, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, a saber (3-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-il) -amida del ácido 2- (1H-pirazol-4-il) -tiazol-4-carboxílico.

9. Procedimiento para la preparación de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por las etapas a) reacción de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico con compuestos intermedios de la fórmula (II) mediante un reactivo de acoplamiento de amida b) reacción de los compuestos intermedios de la fórmula (III) con ácidos borónicos o ésteres pinacólicos de acidos borónicos en el marco de una reacción de Suzuki-Miyaura para formar compuestos de la fórmula (I)

en donde Q1, Q2, R1, R2, R3 y R4 poseen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 7.

1.

10. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamentos.

11. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos.

1.

12. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamento contra enfermedades que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos.

13. Formulación farmacéutica que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8.