Nuevos derivados de 1,2,4-triazol y procedimientos para su fabricación.

Procedimiento de fabricación de derivados de 1,2,4-triazol de fórmula general (VIII) que comprende lassiguientes etapas:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula (II) en un disolvente enpresencia de un reactivo de acoplamiento y una base a una temperatura Ta para dar un compuesto de fórmula

(III) ("acoplamiento o acilación peptídica")**Fórmula**

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) en un disolvente con un reactivo de tionación a unatemperatura Tb para dar un compuesto de fórmula (IV) ("tionación")**Fórmula**

(c) opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con hidrazina en un disolvente a unatemperatura Tc para dar un compuesto de fórmula (VI) ("hidrazinolisis")**Fórmula**

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (VI) en un disolvente enpresencia de un compuesto de plata y un ácido a una temperatura Td para dar un compuesto de fórmula (VII)("ciclación")**Fórmula**

(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) en un disolvente en presencia de un ácido a unatemperatura Te para dar un compuesto de fórmula (VIII) ("desprotección")**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/053107.

Solicitante: AETERNA ZENTARIS GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Weismüllerstrasse 50 60314 Frankfurt am Main ALEMANIA.

Inventor/es: MARTINEZ, JEAN, FEHRENTZ, JEAN-ALAIN, BIBIAN,MATHIEU, MOULIN,ALINE.

Fecha de Publicación: 28 de Agosto de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/4196 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2,4-Triazoles.
A61P5/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › de las hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis, p.ej. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH.
C07D249/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.

PDF original: ES-2436623_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de 1, 2, 4-triazol y procedimientos para su fabricación

Campo técnico

La invención se refiere a un procedimiento de fabricación de derivados de 1, 2, 4-triazol que comprende las etapas (a) 5 a (e) .

Técnica anterior

En 1997, Avalos y colaboradores estudiaron el carácter tiófilo de metales (Avalos M et al., Tetrahedon 1997, 53 (42) : 14463-14480) . Se describe la preparación selectiva de nitrilos, imidas o amidas y se discute el bis (tioacetanilida) de mercurio (II) como producto intermedio de reacción clave.

Hitotsuyanagi y colaboradores describen un sustituto de enlace amida cis que incorpora 1, 2, 4-triazol que se sintetizó por reacción de tionotripéptido, hidrazida fórmica y acetato de mercurio (II) (Hitotsuyanagi Y et al., J. Org. Chem. 2002, 67: 3266-3271) .

Boeglin y colaboradores describen la síntesis en disolución y en soporte sólido de peptidomiméticos basados en 1, 2, 4-triazol usando acetato de mercurio (II) (Boeglin D et al., Org. Lett. 2003, 5 (23) : 4465-4468) .

El documento WO 00/54729 describe compuestos aromáticos heterocíclicos como secretagogos de GH, que se dice que estimulan la producción endógena y/o liberación de GH y también pueden contener restos de triazol. Además, se describe un método para aumentar los niveles de GH endógena o aumentar la producción endógena o liberación de GH administrando dichos GHS. Además, se proporciona un método para prevenir o tratar la osteoporosis (mejora de la densidad ósea y/o resistencia) , o tratar la obesidad, o aumentar la masa muscular y/o la fuerza y función muscular en personas ancianas, o invertir o prevenir la fragilidad en personas ancianas administrando dichos GHS.

El documento WO 01/36395 describe compuestos de triazol para el tratamiento de la proliferación de células tumorales.

El documento WO 2007/020013 describe derivados de triazol como ligandos de receptores de secretagogos de la hormona del crecimiento análogos de grelina, que son útiles en el tratamiento o profilaxis de afecciones fisiológicas 25 y/o fisiopatológicas en mamíferos que son mediadas por receptores de GHS. La solicitud proporciona además antagonistas y agonistas del receptor de GHS que se pueden usar para modular estos receptores y son útiles para tratar las afecciones anteriores, en particular retraso del crecimiento, caquexia, regulación del equilibrio energético a corto, medio y/o largo plazo; regulación (estimulación y/o inhibición) de la ingesta alimentaria a corto, medio y/o largo plazo; adipogénesis, adiposidad y/u obesidad; aumento y/o reducción de peso corporal; diabetes, diabetes de tipo I,

diabetes de tipo II, proliferación de células tumorales; inflamación, efectos inflamatorios, íleo postoperatorio gástrico, íleo postoperatorio y/o gastrectomía (terapia sustitutiva de grelina) .

Descripción de la invención La presente invención tiene el objeto de proporcionar un procedimiento nuevo de fabricación de derivados de 1, 2, 4triazol que supera las desventajas de la técnica anterior, en particular el uso de materiales tóxicos y tiempos de reacción lentos a lo largo de varios días.

El objeto de la invención se ha resuelto sorprendentemente en un aspecto proporcionando un procedimiento de fabricación de derivados de 1, 2, 4-triazol de fórmula general VIII que comprende las siguientes etapas:

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) en un disolvente con un reactivo de tionación a una temperatura Tb para dar un compuesto de fórmula (IV) ("tionación")

(c) opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con hidrazina en un disolvente a una temperatura Tc para dar un compuesto de fórmula (VI) ("hidrazinolisis")

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (VI) en un disolvente en presencia de un compuesto de plata y un ácido a una temperatura Td para dar un compuesto de fórmula (VII) ("ciclación")

(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) en un disolvente en presencia de un ácido a una temperatura Te para dar un compuesto de fórmula (VIII) ("desprotección")

en donde:

R1, R2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en "átomo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, 15 heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo" que están opcionalmente sustituidos en el grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y/o heterociclilalquilo con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, -CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -Oarilalquilo"; y preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste en "alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo,

heteroarilalquilo" que están opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, -CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -O-arilalquilo";

- alquil-C (O) O-heterociclilalquilo, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH, -alquil-NH2, -alquil-NH-C (NH) -NH2, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquil-S-alquilo, alquil-S-H" que están opcionalmente sustituidos en el grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y/o heterociclilalquilo con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, -CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -O-arilalquilo"; y preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste en "arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, -alquil-O-arilo, -alquil-O-arilalquilo, -alquil-O-heteroarilo, -alquil-O-heteroarilalquilo, -alquil-O-heterociclilo, alquil-O-heterociclilalquilo, -alquil-CO-arilo, -alquil-CO-arilaIquilo, -alquil-CO-heteroarilo, -alquil-COheteroarilalquilo, -alquil-CO-heterociclilo, alquil-CO-heterociclilalquilo, -alquil-C (O) O-arilo, -alquil-C (O) Oarilalquilo, -alquil-C (O) O-heteroarilo, -alquil-C (O) O-heteroarilalquilo, -alquil-C (O) O-heterociclilo, -alquilC (O) O-heterociclilalquilo, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH, -alquil-NH2, -alquil-NH-C (NH) -NH2, " que están opcionalmente sustituidos en el grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y/o heterociclilalquilo con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, - CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -Oarilalquilo";

R6 se selecciona del grupo que consiste en "átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo" y preferiblemente es un átomo de hidrógeno;

R7, R8 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en "átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo" y preferiblemente son un átomo de hidrógeno;

P es un grupo protector y preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en: "Boc, Fmoc, Z, CBZ, Aloc, tritilo, acetilo, bencilo"

m es 0, 1 ó 2 y preferiblemente es 0; y

*significa un átomo de carbono de configuración R o S cuando es quiral.

El objeto de la invención se ha resuelto sorprendentemente en otro aspecto proporcionando un procedimiento de fabricación de derivados de 1, 2, 4-triazol de fórmula general VIII, que comprende la siguiente etapa:

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (VI) en un disolvente en presencia de un compuesto de plata y un ácido a una temperatura Td para dar un... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Procedimiento de fabricación de derivados de 1, 2, 4-triazol de fórmula general (VIII) que comprende las siguientes etapas:

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) en un disolvente con un reactivo de tionación a una temperatura Tb para dar un compuesto de fórmula (IV) ("tionación")

(c) opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con hidrazina en un disolvente a una temperatura Tc para dar un compuesto de fórmula (VI) ("hidrazinolisis")

(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) en un disolvente en presencia de un ácido a una temperatura Te para dar un compuesto de fórmula (VIII) ("desprotección")

en donde:

R1, R2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en "átomo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo" que están opcionalmente sustituidos en el 5 grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y/o heterociclilalquilo con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, -CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -Oarilalquilo"; estando opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, -CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo,

O-alquilo, -O-arilo, -O-arilalquilo";

uno de los radicales R3, R4 es un átomo de hidrógeno, mientras que el otro radical se selecciona del grupo que consiste en "átomo de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -alquil-O-arilo, -alquil-O-arilalquilo, -alquil-O-heteroarilo, -alquil-O-heteroarilalquilo, -alquilO-heterociclilo, alquil-O-heterociclilalquilo, -alquil-CO-arilo, -alquil-CO-arilalquilo, -alquil-CO-heteroarilo, 15 alquil-CO-heteroarilalquilo, -alquil-CO-heterociclilo, -alquil-CO-heterociclilalquilo, -alquil-C (O) O-arilo, -alquilC (O) O-arilalquilo, -alquil-C (O) O-heteroarilo, -alquil-C (O) O-heteroarilalquilo, -alquil-C (O) O-heterociclilo, alquil-C (O) O-heterociclilalquilo, -alquil-CO-NH2, -alquil-CO-OH, -alquil-NH2, -alquil-NH-C (NH) -NH2, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquil-S-alquilo, alquil-S-H" que están opcionalmente sustituidos en el grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y/o heterociclilalquilo con 20 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, -CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -O-arilalquilo"; estando opcionalmente sustituidos en el grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y/o heterociclilalquilo con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, - CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -O

arilalquilo";

R6 se selecciona del grupo que consiste en "átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo";

R7, R8 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en "átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo";

P es un grupo protector

m es 0, 1 ó 2; y

*significa un átomo de carbono de configuración R o S cuando es quiral.

2. Procedimiento de fabricación de derivados de 1, 2, 4-triazol de fórmula general (VIII) que comprende las siguientes etapas:

en donde: R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, P, m tienen los significados según la reivindicación 1. 4.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde después de la etapa (e)

(a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) en un disolvente en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base o un reactivo de reducción o sin reactivo, con un compuesto de fórmula (IX) a una temperatura Tf para dar un compuesto de fórmula (X) ("introducción de R5")

(b) opcionalmente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (X) en un disolvente en presencia de un ácido a una temperatura Tg para dar un compuesto desprotegido de fórmula (X) ("desprotección de R5")

en donde:

R5 se selecciona del grupo que consiste en "átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, 10 -CO-cicloalquilalquilo, -CO-arilo, -CO-arilalquilo, -CO-heteroarilo, -CO-heteroarilalquilo, -CO-heterociclilo, -CO-heterociclilalquilo, -CO-C* (R9R10) -NH2, -CO-CH2-C* (R9R10) -NH2, -CO-C* (R9R10) -CH2-NH2, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo" que están opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, -CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -O-arilalquilo"; estando opcionalmente sustituidos

con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en "halógeno, -F, -CI, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, alquilo, arilo, arilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -O-arilalquilo";

R9, R10 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en "átomo de hidrógeno, alquilo, cadena lateral de alfa-aminoácido natural, cadena lateral de alfa-aminoácido no natural";

m es 0, 1 ó 2 y preferiblemente es 0; y

*significa un átomo de carbono de configuración R o S cuando es quiral.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de plata en la etapa (d) se selecciona del grupo que consiste en: "sales de plata, acetato de plata, benzoato de plata, óxido de plata".

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el reactivo de acoplamiento en la etapa (a) y la etapa (f) se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en: "hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) , hidrocloruro de N-etil-N' (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) , hexafluorofosfato de 2- (1H-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3, -tetrametiluronio (HB TU) ";

la base en la etapa (a) y la etapa (f) es una base orgánica y se selecciona independientemente entre sí del grupo 30 que consiste en: "N-metil-morfolina, diisopropiletilamina";

el reactivo de tionación en la etapa (b) se selecciona del grupo que consiste en "reactivo de Lawesson";

el ácido en la etapa (d) , etapa (e) y etapa (g) es independientemente entre sí un ácido orgánico;

el agente de reducción en la etapa (f) se selecciona del grupo que consiste en: "NaBH3CN, NaBH4";

el disolvente en las etapas (a) a (g) es un disolvente orgánico.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la temperatura Ta independientemente es temperatura ambiente (22° ± 4°C) ,

la temperatura Tb independientemente es entre 75°C y 90°C, 65

la temperatura Tc independientemente es entre 75ºC y 90ºC, la temperatura Td independientemente es temperatura ambiente (22° ± 4ºC) , la temperatura Te independientemente es temperatura ambiente (22° ± 4ºC) , la temperatura Tf independientemente es temperatura ambiente (22° ± 4ºC) , la temperatura Tg independientemente es temperatura ambiente (22° ± 4ºC) .

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