Derivados de alquilfosfolípidos con citotoxicidad reducida y sus usos.

Uso de un derivado de alquilfosfolípido de acuerdo con la fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

W, X, Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: "átomo de oxígeno, átomo de azufre";

R1 es "-R5";

R2 es "-R8";

R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: "alquilo C8-C30 sustituido o no sustituido";

R8 se selecciona del grupo que consiste en: "heterociclo sustituido o no sustituido", donde el heterociclo es

(i) un sistema de anillo de átomos de carbono, monocíclico, saturado parcialmente insaturado o aromático,de 5, 6 ó 7 miembros, con al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: "átomo denitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de arsénico", y con la condición de que al menos unheteroátomo es un átomo de nitrógeno cuaternario o un átomo de arsénico cuaternario.y donde el heterociclo si está sustituido, está sustituido con al menos un radical R12, el cual en el caso de dos o másradicales R12, son independientemente entre sí iguales, parcialmente iguales o diferentes;

R12 se seleccionan independientemente entre sí, del grupo que consiste en: "átomo de hidrógeno, alquilo C1-C18sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, (alquil C1-C12)s-B-(alquil C1-C12)t-C-(alquiloC1-C12)u sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alcoxisustituido o no sustituido, -OH, halógeno, -F, - CI, -Br, -I, ≥O, -C(O)O-(alquilo C1- C12), -C(O)O-(cicloalquilo C3-C8),-C(O)O-arilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heterociclilo, -C(O)-(alquilo C1-C12), -C(O)-(cicloalquilo C3-C8), -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo";

B, C se seleccionan independientemente entre sí, del grupo que consiste en "átomo de oxígeno; átomo de azufre;

S(O2)";

s, t, u independientemente entre sí son 0 ó 1;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades y/o afeccionesfisiopatológicas en mamíferos, que son causadas por un hongo seleccionado del grupo que consiste en"Absidia spp., Acremonium spp., Alternaria spp., Aspergillus spp.,

Bipolaris spp., Candida spp., Cladophialophora spp., Cladosporium spp., Coccidioides spp., Coniothyrium spp.,Cryptococcus spp., Cunninghamella spp., Curvularia spp.,

Epidermophyton spp., Exophiala spp., Exserohilum spp., Fonsecaea spp., Fusarium spp., Histoplasma spp., Lacaziaspp., Lasiodiplodia spp., Leptosphaeria spp., Madurella spp., Microsporum spp., Mucor spp., Mucorales spp.,Neotestudina spp., Ochroconis spp., Onychocola spp., Paecilomyces spp., Paracoccidioides spp., Penicillium spp.,Phialophora spp., Pseudallesheria spp., Pirenochaeta spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp., Scedosporium spp.,Scopulariopsis spp., Scytalidium spp., Sporothrix spp.,

Trichophyton spp. y/o Wangiella spp."

Derivados de alquilfosfolípidos con citotoxicidad reducida y sus usos Campo de la invención La invención se refiere a derivados de alquilfosfolípido con citotoxicidad reducida que son útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades y/o afecciones fisiopatológicas en mamíferos, causadas por microorganismos, en particular hongos. Dichos alquilfosfolípidos se pueden usar como fármacos individuales o en terapias de combinación.

Técnica anterior

Se sabe desde hace varias décadas que los alquilfosfolípidos (APL) como clase de sustancia tienen propiedades y presentan actividad biológica que se puede explotar de forma ventajosa para el tratamiento de diferentes indicaciones médicas Se da una visión global de los diferentes efectos y usos de, por ejemplo, las alquilfosfocolinas en Drugs of Today, Vol. 34, Suppl. F, 1998.

La bibliografía adicional relacionada con los alquilfosfolípidos, sus diferentes usos así como las indicaciones relevantes (incluyendo las respectivas terapias convencionales) comprende lo siguiente.

El documento EP 0108565 describe alquilfosfocolinas que se reivindica que tienen propiedades antineoplásicas. El documento WO 87/03478 describe alquilfosfolípidos para usar como medicamentos antitumorales. El documento US

5.219.866 describe el fosfato de octadecil-[2- (N-metilpiperidin) etilo] como útil para el tratamiento del cáncer, así como un procedimiento para su preparación. Los documentos US 6.172.050, US 6.479.72 y EP 0579939 describen todos derivados de fosfolípidos específicos y métodos para usarlos como productos terapéuticos, en particular contra tumores. Los documentos US 5.449.798 y US 5.958.906 se dirigen a derivados de fosfolípidos que contienen elementos superiores del grupo quinto que se dice que actúan como antineoplásicos. El documento US 6.093.704 describe el uso de antagonistas de receptores de dopamina en la terapia tumoral paliativa que reducen los potenciales efectos secundarios de alquilfosfocolinas, tales como la miltefosina.

El documento WO 2004/012744 se refiere al uso de alquilfosfocolinas en combinación con medicamentos antitumorales.

El documento EP 0108565 describe alquilfosfocolinas que se reivindica, entre otros, que tienen propiedades antifúngicas. Lu et al. describen el uso de la bisfosfocolina natural irlbacolina y análogos sintéticos de la misma como agentes antifúngicos (Lu Q et al., J. Nat. Prod. 1999, 62 (6) :824-828) . Ganendren y colaboradores estudiaron compuestos con similitudes estructurales con los sustratos fosfolípidos como inhibidores de fosfolipasas del patógeno fúngico Cr y ptococcus neoformans (Ganendren R et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48 (5) :15611569) .

Koufaki M et al. describen alquil- y alcoxietil-fosfolípidos como antineoplásicos para el tratamiento de tumores (Koufaki et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2609-2614) . Konstatinov et al. elucidaron el modo de acción apoptótico de alquilfosfolípidos seleccionados (Konstatinov et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1998, 41:210-216) . Engel et al. discuten la actividad farmacológica de la perifosina como medicamento antitumoral (Engel et al., Drugs of the Future 2000, 25 (12) : 1 2 57-1260) . El documento WO 00/33917 describe agentes basados en liposomas que pueden contener miltefosina o perifosina y se pueden usar para el tratamiento de tumores. El documento EP 0284395 describe nuevos derivados de glicerol y agentes antihipertensivos para reducir la presión sanguínea. Andresen y colaboradores estudiaron la actividad biológica de éteres lipídicos sintetizados anticancerígenos que son liberados específicamente por la fosfolipasa A2 en el tejido tumoral (Andresen TL et al., J. Med. Chem. 2005, 48:7305-7314) .

Las enfermedades protozoarias siguen siendo una carga en todo el mundo. Para la mayoría de estas enfermedades no están disponibles terapias para la curación. La leishmaniosis y la enfermedad de Chagas son dos miembros principales de esta clase de enfermedades.

La leishmaniosis está en el tercer puesto en la lista de enfermedades olvidadas de la OMS en términos de cifras de mortalidad al año. Con 60.000 casos de muerte anuales, solo la malaria y la tuberculosis causan más víctimas. Se calcula que en el mundo hay 350 millones de personas en riesgo y actualmente hay 12 millones de personas infectadas. La enfermedad se encuentra en 88 países del nuevo y viejo mundo, viviendo la mayoría de las personas infectadas en la India, Bangladesh, Brasil y Sudán. Cada año, se describen 1-1, 5 millones de casos nuevos. La OMS/TDR ha descrito que la carga AVAD era 860.000 para hombres y 1.200.000 para mujeres.

La leishmaniosis es causada por protozoos del género Leishmania que son transmitidos por el mosquito simúlido (Phlebotomus sp. y Lutzomyia sp.) . Existen dos formas de la enfermedad. La leishmaniosis sistémica o visceral es la forma más peligrosa y produce la muerte en 6-12 meses si no se trata. La otra forma, llamada leishmaniosis cutánea conduce a lesiones en la piel y si no se trata a úlceras. En casos en los que no se produce la curación espontánea produce cicatrices en el cuerpo y la cara. Las posibles complicaciones de la leishmaniosis no tratada comprenden

infecciones secundarias de úlcera y desarrollo de la forma mucocutánea que puede producir la destrucción de la piel facial y partes mucosas.

La forma visceral se encuentra en el viejo mundo (especies Leishmania: L. donovani, L. infantum) y el nuevo (L. chagasi) . Afecta al subcontinente indio (India, Bangladesh y Nepal) , partes del este de África (Sudán y Etiopía) y partes de Sudamérica (Brasil y Colombia) . El número de casos nuevos por año es 500.000 con una tasa alta de mortalidad. La leishmaniosis visceral está asociada con fiebre, pérdida de peso, agrandamiento del bazo y el hígado. Si no se trata tiende a ser mortal.

La forma cutánea está más extendida en ambos mundos. En el viejo mundo, los patógenos predominantes son Leishmania major y Leishmania tropica. L. major se encuentra en zonas rurales mientras que L. tropica se encuentra en zonas urbanas. Los principales países son Afganistán, Pakistán y Oriente medio entero, en especial Irán, Iraq, Siria y Arabia Saudí.

Actualmente hay una tendencia a dejar a los pacientes sin tratar, porque las cicatrices y las úlceras dolorosas se considera que no son potencialmente mortales. Sin embargo, lo más probable es que sea el alto riesgo de efectos secundarios causados por el tratamiento actual lo que explique la postura de "esperar y ver". En el nuevo mundo la situación es más peligrosa. Los pacientes que padecen leishmaniosis cutánea pueden desarrollar la forma mucocutánea que conduce a alteraciones dolorosas y desfigurantes de partes de la cara. La enfermedad se encuentra en toda Centroamérica y Sudamérica, con focos puntuales en Venezuela, Perú, Bolivia y Guatemala.

La terapia convencional actual debe darse por vía parenteral en hospitales y es muy tóxica. El SIDA y otras afecciones inmunosupresoras tales como la desnutrición aumentan el riesgo. De hecho, en muchos países donde prevalece la leishmaniosis visceral también son puntos calientes del SIDA y la desnutrición. Las opciones de tratamiento actuales son limitadas. Desde hace 50 años, los antimoniales parenterales (estibogluconato sódico, SSG, Pentostam™ y estibogluconato de meglumina Glucantime™) han sido la terapia convencional para la leishmaniosis. Los efectos secundarios son muy graves e incluyen vómitos, náuseas, diarrea y anorexia. Deben observarse los valores de creatina y deben controlarse los valores de ECG durante todo el transcurso del tratamiento y es necesario un seguimiento por ECG frecuente.

La alternativa y segunda línea de tratamiento, la anfotericina B tiene la ventaja de la ausencia de resistencia. Sin embargo, además del alto coste de la hospitalización, hay un coste del fármaco más alto. Los efectos secundarios son igualmente graves con fiebres adicionales inducidas por el fármaco y el fármaco solo está aprobado para la leishmaniosis visceral. Otra alternativa para superar los efectos secundarios es el uso de la anfotericina B liposomal. El fármaco paromomicina actualmente está en ensayos clínicos en fase III, y se describe que es eficaz en 95% de los casos y en general bien tolerado. Todos los tratamientos son parenterales y requieren un periodo más prolongado de hospitalización.

Comparado con la leishmaniosis, la situación para la enfermedad de Chagas es mucho más problemática. La enfermedad de Chagas, llamada también tripanosomiasis americana, es causada por el protozoo parásito Tr y panosoma cruzi. Es endémico en 21 países de Sudamérica y América Latina. Actualmente 16-18 millones de personas están infectadas y 100 millones... [Seguir leyendo]

1. Uso de un derivado de alquilfosfolípido de acuerdo con la fórmula (I)

en la que: W, X, Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: "átomo de oxígeno, átomo de azufre"; R1 es "-R5"; R2 es "-R8"; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: "alquilo C8-C30 sustituido o no sustituido"; R8 se selecciona del grupo que consiste en: "heterociclo sustituido o no sustituido", donde el heterociclo es

(i) un sistema de anillo de átomos de carbono, monocíclico, saturado parcialmente insaturado o aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, con al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: "átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de arsénico", y con la condición de que al menos un heteroátomo es un átomo de nitrógeno cuaternario o un átomo de arsénico cuaternario.

y donde el heterociclo si está sustituido, está sustituido con al menos un radical R12, el cual en el caso de dos o más radicales R12, son independientemente entre sí iguales, parcialmente iguales o diferentes;

R12 se seleccionan independientemente entre sí, del grupo que consiste en: "átomo de hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, (alquil C1-C12) s-B- (alquil C1-C12) t-C- (alquilo C1-C12) u sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, -OH, halógeno, -F, - CI, -Br, -I, =O, -C (O) O- (alquilo C1- C12) , -C (O) O- (cicloalquilo C3-C8) , -C (O) O-arilo, -C (O) O-heteroarilo, -C (O) O-heterociclilo, -C (O) - (alquilo C1-C12) , -C (O) - (cicloalquilo C3-C8) , -C (O) arilo, -C (O) -heteroarilo, -C (O) -heterociclilo";

B, C se seleccionan independientemente entre sí, del grupo que consiste en "átomo de oxígeno; átomo de azufre; S (O2) ";

s, t, u independientemente entre sí son 0 ó 1;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades y/o afecciones fisiopatológicas en mamíferos, que son causadas por un hongo seleccionado del grupo que consiste en "Absidia spp., Acremonium spp., Alternaria spp., Aspergillus spp.,

Bipolaris spp., Candida spp., Cladophialophora spp., Cladosporium spp., Coccidioides spp., Coniothyrium spp., Cr y ptococcus spp., Cunninghamella spp., Curvularia spp.,

Epidermophyton spp., Exophiala spp., Exserohilum spp., Fonsecaea spp., Fusarium spp., Histoplasma spp., Lacazia spp., Lasiodiplodia spp., Leptosphaeria spp., Madurella spp., Microsporum spp., Mucor spp., Mucorales spp., Neotestudina spp., Ochroconis spp., Onychocola spp., Paecilomyces spp., Paracoccidioides spp., Penicillium spp.,

Phialophora spp., Pseudallesheria spp., Pirenochaeta spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp., Scedosporium spp., Scopulariopsis spp., Scytalidium spp., Sporothrix spp.,

Trichophyton spp. y/o Wangiella spp."

2. El uso de un derivado de alquilfosfolípido según la reivindicación 1, donde el hongo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en "Absidia spp., Aspergillus spp., Bipolaris spp., Candida spp., Cr y ptococcus spp., Cunninghamella spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Paecilomyces spp., Rhizopus spp. y/o Scedosporium spp.".

3. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el derivado de alquilfosfolípido se selecciona del grupo que consiste en:

"Compuesto 1

;

Compuesto 17

Compuesto 75

Compuesto 85

Compuesto 86

Compuesto 87

Compuesto 98

Compuesto 118

Compuesto 122

Compuesto 129

Compuesto 137

Compuesto 138

Compuesto 142

Compuesto 143

Compuesto 146

Compuesto 169 Compuesto 175

Compuesto 183

Compuesto 184

Compuesto 185;

Compuesto 186

Compuesto 187

Compuesto 195

Compuesto 196 Compuesto 197

Compuesto 198;

Compuesto 199

Compuesto 200

Compuesto 201

Compuesto 202

Compuesto 203

Compuesto 212

Compuesto 213

Compuesto 214 Compuesto 215

Compuesto 216

Compuesto 217

Compuesto 218

Compuesto 219

Compuesto 220

Compuesto 221

Compuesto 222

Compuesto 223

Compuesto 226 Compuesto 229

Compuesto 230

Compuesto 231

Compuesto 233

Compuesto 234

Compuesto 247

Compuesto 248 Compuesto 250

Compuesto 258

Compuesto 261

Compuesto 262

Compuesto 264

Compuesto 265

Compuesto 269

Compuesto 270

Compuesto 271

Compuesto 279

Compuesto 280

Compuesto 282

Compuesto 293

Compuesto 302

4. El uso según las reivindicaciones 1 a 3, donde el derivado de alquilfosfolípido se selecciona del grupo que consiste en: "compuesto 1, 4, 5 y/o compuesto 17".

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la enfermedad y/o afección fisiopatológica se selecciona del grupo que consiste en "aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, cromoblastomicosis, coccidioidomicosis, criptococosis, dermatomicosis, dermatofitosis, histoplasmosis, lobomicosis, mucormicosis,

micetoma, queratitis micótica, oculomicosis, onicomicosis, otomicosis, paracoccidioidomicosis, feohifomicosis, piedra, pitiriasis versicolor, rinosporidiosis, esporotricosis, tiña de la barba, tiña del cuero cabelludo, tiña corporal, tiña crural, tiña favosa, tiña negra, tiña del pie, tiña ungueal, zigomicosis así como sus diferentes formas y subformas".

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el mamífero se selecciona del grupo que consiste en "ser humano, animales domésticos, ganado bovino, ganado, mascotas, vaca, oveja, cerdo, cabra, caballo, potro, burro, mula, mulo, liebre, conejo, gato, perro, cobaya, hámster, rata, ratón" y preferiblemente es un ser humano.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho medicamento comprende al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después de tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, donde dicha al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste en "benznidazol (N-bencil-2-nitroimidazol1-il-acetamida) ; nifurtimox [1, 1-dióxido de 3-metil-4- (5-nitrofurfuril-idenamino) tetrahidro-1, 4-tiazina]; anfotericina B 35 [ácido (1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36R, 37S) -33-[ (3-amino

3, 6-didesoxi-beta-D-manopiranosil) oxi]-1, 3, 5, 6, 9, 11, 17, 37-octahidroxi-15, 16, 18-trimetil-13-oxo-14, 39dioxabiciclo[33.3.1]nonatriaconta-19, 21, 23, 25, 27, 29, 31-heptaeno-36-carboxílico]; anfotericina B liposomal, sitamaquina (N, N-dietil-N'- (6-metoxi-4-metil-8-quinolinil) -1, 6-hexanodiamina) y/o paromomicina [O-2-amino-2-desoxialfa-D-glucopiranosil- (1-4) -O-[O-2, 6-diamino-2, 6-didesoxi-beta-L-idopiranosil- (1-3) -beta-D-ribofuranosil- (1-5) ]-2

desoxi-D-estreptamina]".

10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, donde el derivado de alquilfosfolípido es "perifosina (fosfato de octadecil-1, 1-dimetil-piperidino-4-ilo) " y la al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste en "benznidazol (N-bencil-2-nitroimidazol-1-il-acetamida) ; nifurtimox [1, 1-dióxido de 3-metil-4- (5-nitrofurfuril-idenamino) tetrahidro-1, 4-tiazina]; anfotericina B [ácido (1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36R, 37S) -33-