Nuevos derivados clorados de BODIPY.

Nuevos derivados clorados de BODIPY.

La presente invención se refiere a unos nuevos colorantes con estructura de BODIPY caracterizados porque contienen al menos un átomo de cloro unido a los carbonos del sistema boradiazaindaceno,

a su uso como colorantes láser y como marcadores fluorescentes y a un procedimiento de obtención de algunos de estos compuestos.

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presenle invención se refiere en general al campo de los colorantes, a colorantes con estructura de BODIPY en particular y específicamente a derivados clorados de colorantes BODIPY.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Entre los colorantes orgánícos, los 4, 4-dífluoro-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacenos, conocidos comúnmente con el nombre comercial BODIPY, se consideran hoy como unos de los colorantes más útiles y versátiles que existen. El interés en los BODIPYs se origina por sus buenas propiedades fotofisicas, como elevados coeficientes de 15 absorción, rendimientos cuánticos de fluorescencia y fotoestabilidad, así como por una baja sensibilidad a los efectos del entorno y una alta versatilidad química. En la actualidad, el desarrollo de nuevos colorantes fluorescentes BODIPY se ha convertido en un campo en auge de la investigación, debido a sus posibles aplicaciones como sensores en biología y en el diagnóstico clínico, como fotosensibilizadores para la terapia fotodinámica (PDT) , como sistemas láser, como guías de onda, para la fabricación de diodos emisores de luz 20 (OLED) , como células fotovoltaicas y como dispositivos electroluminiscentes, además de sus habituales aplicaciones como colorantes orgánicos. Estas y otras aplicaciones emergentes están condicionadas por la longitud de onda de emisión, el rendimiento cuántico y la estabilidad de los colorantes en las condiciones de trabajo necesarias para cada uso especifico, que pueden ser especialmente importantes en el desarrollo de nuevas técnicas de imagen en microscopia óptica, que requieren de un láser de alta intensidad de irradiación. En este último caso, uno de los principales problemas relacionados con el uso de colorantes, tanto como fuente de radiación láser o como marcador biológico, es su exposición a elevadas irradiaciones de bombeo y temperatura, lo que limita significativamente su fotoestabilidad, disminuyendo la vida útil de los colorantes.

Debido a la amplia aplicabilidad de estos compuestos, se hace necesaria la búsqueda de nuevos BODIPY con estabilidad y eficiencia superiores a los actualmente descritos. La introducción de diferentes sustituyentes y su distribución en la estructura de los BODIPYs es clave para modular y mejorar sus propiedades. Son conocidos varios derivados de BODIPY que contienen átomos de cloro unidos a los átomos de carbono del sistema de boradiazaindaceno. En la mayoría de casos, la funcionalización con este sustituyente se realiza con la intención de modular su potencial redox (Krumova, K.; Cosa, G. J. Am. Chem. Soco 2010, 132, 17560-17569) Y sus valores de pH (Baruah, M.; Qin, W.; Basaric, N.; De Borggraeve, W. M.; Boens, N. J. Org. Chem. 2005, 70 (10) , 4152-4157) o para su uso como intermedio de síntesis en la preparación de otros compuestos (Zhao, C.; Zhang,

Y. ; Feng, P.; Cao , J. Da/ton Trans. 2012, 41, 831-838. Ortiz, M. J.; Agarrabeitia, A. R. ; Duran-Sampedro, G.; Banuelos Prieto, J.; Lopez, T. A; Massad, W. A; Montejano, H. A.; Garcia, N. A; Lopez Arbeloa, 1. Tetrahedron 2012, 68, 1153-1162. Leen V. Leemans T.; Boens N.; Dehaen, W. Eur. J. Org. Chem. 2011 4386-4396, Dodani, 40 S. C.; Lear y , S. C.; Cobine, P. A.; Winge, D. R.; Chang, C. J. J. Am. Chem. Soco 2011 , 133, 8606-8616. Leen V. Leemans T.; Boens N.; Dehaen, W. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4386-4396. Leen, V.; Braeken, E.; Luckermans, K.; Jackers, C.; Van der Auweraer, M.; Boens, N.; Dehaen, W. Chem. Commun. 2009, 4515-4517; Rohand, T.; Baruah, M.; Qin, W.; Boens, N.; Dehaen, W. Chem. Commun. 2006 , 266-268) o como marcador fluorescente (Kim, T. l.; Park, S.; Choi, Y.; Kim, Y. Chem. Asian J. 2011, 6, 1358-1361. Dilek, O.; Bane, S. L. J. F/uoresc.

2011 , 21, 347-354) .

El artículo en Chem Asian J. íncluye BODIPYs con cloro en la posición R2 (ver fórmula I más adelante) y su uso como sensores de HOCt en células. Por otro lado, el artículo de J. F/uoresc. incluye BODIPYs con cloro en la posición R1 y su posible uso para marcar proteínas, al igual Que el articulo en J. Am. Chem. Soco (2010) Que 50 incluye BODIPYs con cloro en R2 y R6. Sin embargo, en ninguno de estos artículos se estud ia la fotoestabilidad de los nuevos colorantes halogenados. Todos nuestros compuestos muestran alta fotoestabilidad y en esta invención se correlaciona esta propiedad con el número y posición de los átomos de cloro. Ninguno de los compuestos descritos en estos dos artículos entra dentro de la definición del compuesto de formula t de la presente invención. Los compuestos descritos en estos dos documentos contienen grupos amino y tioeter unidos 55 directamente al boradiazaindaceno y son sensores solo útiles para sustratos con grupos aldehídos o para especies oxidantes.

Hasta el momento no se ha estudiado de forma general el efecto de la introducción de uno o más átomos de cloro en el anillo de boradiazaindaceno de los colorantes BODIPY y su uso como colorante láser o marcador

fluorescente. En los casos anteriores, la obtención de estos compuestos, sus propiedades y aplicaciones están limitadas por la presencia de otros grupos funcionales y en ningún caso se correlaciona directamente la presencia de átomos de cloro con una mejora en las propiedades ópticas y la fotoestabilidad de los colorantes.

BREVE DESCRIPCiÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe unos nuevos colorantes con estructura de BODIPY caracterizados porque comprenden en su estructura al menos un átomo de cloro covalentemente unido al sistema cartlonado de boradiazaindaceno del colorante. La mayoría de los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante un nuevo procedimiento de post-funcionalización, basado en la reacción del boradiazaindaceno con un agente de cloración en presencia de un disolvente orgánico.

Se ha aplicado este tipo de funcionalización sobre diferentes colorantes BODIPY (en algunos casos comerciales)

utilizados comúnmente como medio activo en láseres y con los que se puede conseguir emisión a diferentes longitudes de onda. Se ha observado que la presencia de un solo átomo de cloro en la estructura del colorante permite mejorar la fotoestabilidad y la eficiencia láser de los colorantes respecto a sus análogos no clorados. Este incremento de las propiedades ópticas es aún mayor al aumentar el número de átomos de cloro en la molécula de colorante.

Estos nuevos compuestos pueden ser especialmente útiles como medio activo en láseres de colorante tanto en fase liquida como en estado sólido, aumentando la vida útil de éstos y también en todas aquellas aplicaciones ópticas y analíticas propias de los colorantes como por ejemplo sensores o marcadores en técnicas de análisis basadas en espectroscopia láser.

DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN

En un primer aspecto, la presente invención describe el uso de un compuesto de formula I

R'

donde, al menos uno de los sustituyentes R\ R2, R3, R4, R5, R6 Y R7 es un átomo de cloro unido directamente a un cartlono del sistema boradiazaindaceno, y

los sustituyentes R\ R2, R3, R4, R5, R6 y R7 diferentes de cloro se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno diferente de cloro, ciano, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo y heterociclo, con la condición que R~ no es un alquilo sustituido con hidroxilo o acilo; como colorante láser o marcador fluorescente.

El término "alquilo· se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ¡-propilo, n-butilo, terc-butilo, secbutilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino, carboxilo, acilo, alcoxicarbonilo, nitro, mercapto o alquiltio.

El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas de 2 a 25 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 20, que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1, 3-butadienilo, hexenilo, octenilo, etc. Los radicales alquenilos pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino, carboxilo, ciano,

arilo, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio.

El término ~alquinilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas de 2 a 25 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 24, que contienen uno o más enlaces carbono-carbono triples, por ejemplo, propinilo, butinilo, etc. Los radicales alquinilos pueden... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de formula I

R3

R' ~ '" " R'

" N'B, NR F' 'F R'

donde, al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 Y R7 es un átomo de cloro unido directamente a un carbono del sistema boradiazaindaceno, y los sustituyentes R\ R2, R3, R4, R5, R6y R7 diferentes de cloro se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno diferente de cloro, ciano, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo y

heterociclo, con la condición que R~ no es un alquilo sustituido con hidroxilo o acilo; como colorante láser o marcador fluorescente.

2. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, donde el compuesto de formula I comprende al menos dos átomos de cloro en las posiciones R1, R2, R3, R5, R6º R7.

3. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 2, donde el compuesto de formula I comprende al menos cuatro átomos de cloro en las posiciones R1, R2, R3, R5, R60 R7.

4. Uso de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho compuesto

actúa como marcador fluorescente en una técnica de imagen y/o análisis basada en emisión de fluorescencia inducida por láser, y dicho compuesto de fórmula I está unido covalentemente a una biomolécula seleccionada del grupo que consiste en un aminoácido, péptido, proteina, lípido, carbohidrato, anticuerpo, ácido nucleico y toxina .

5. Uso de un compuesto de fórmula I según una cualqu iera de las reivindicaciones 1 a 3 como colorante láser en un sistema láser utilizado en una técnica analitica, fotoelectrónica o biofotónica.

6. Un compuesto fluorescente de fórmula I

R'

R'

R' " R'

N~ ~N

B,

R F' F R1

donde (aJ R4 es un grupo arilo, R, R3, R5 Y R7 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo,

R6

al menos uno de los sustituyentes R2 o es un átomo de cloro y el otro sustituyente, si no es cloro, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno diferente de cloro, alquilo, arilo y heterociclo; o (bJ R4 es un grupo alquilo no substituido, 40 R , R3, R5 Y R7 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alqu inilo, arilo y heterociclo,

R6

al menos uno de los sustituyentes R2 o es un átomo de cloro y el otro sustituyente, si no es cloro, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno diferente de cloro, alquilo, arilo y heterociclo; o (c) R4, R5, R6y R7 son grupos alquilo iguales o diferentes , al menos uno de los sustituyentes R 1, R2 o R3es un átomo de cloro y el resto de sustituyentes, si no son cloro, se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y heterociclo.

7. Un compuesto fluorescente de fórmula I según la reivindicación 6 opción (a) , donde R4 es un grupo tolilo.

8. Un compuesto nuorescente de fórmula I según la reivindicación 7, donde R1, R3, R5 Y R7 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y arilo monocíclico.

9. Un compuesto fluorescente de fórmula I según la reivindicación 7 seleccionado del grupo que comprende 2, 3, 5, 6, 7, 9 Y 10.

r

el ~

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OHe eHO OHe eHO

1.

10. Un compuesto fluorescente de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 6 opción (a) o 7, donde R\ R2, R6 Y R7 son átomos de cloro.

11. Un compuesto fluorescente de fórmula I según la reivindicación 6 opción (a) , donde R1, R2, R3, R5, R6 Y R7 son átomos de cloro.

12. Un compuesto nuorescente de fórmula I según la reivindicación 6 opción (b) , donde R4 es un alquilo C1 -C10 y R1, R3, R5Y R7 son grupos metilo.

13. Un compuesto nuorescente de fórmula I según la reivindicación 12 seleccionado del grupo que comprende 16 20 Y 17.

el

el~_:

'B' N~/¡

F' 'F

1.

14. Un compuesto fluorescente de fórmula I según la reivindicación 6 opción (c) , donde R', R5, R6 Y R74 son grupos alquilo C1-C4 iguales o diferentes, R1 es cloro, y R2Y R3se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno y cloro.

15. Un compuesto fluorescente de fórmula I según la reivindicación 14 seleccionado del grupo que consiste en 12, 13 Y 14.

el

13 14

16. Un procedimiento de obtención de un compuesto de formula I tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 6 opción (a) o (b) , 7 a 13, caracterizado porque comprende una reacción de cloración entre un compuesto de fórmula 11 y un agente de cloración en presencia de un disolvente orgánico,

R" '" " R"

N'B, N

'" ~

Rr F' 'F R1'

donde "

al menos un sustituyente R2·o R6• es un átomo de hidrógeno unido directamente al sistema boradiazaindaceno y el otro sustituyente, si no es hidrógeno, se selecciona de forma independiente del grupo Que consiste en ha!óge~o, a!quiIO, ..ariIO y heterociclo,

R1 R3 R5

, , Y R se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alguenilo, alquinilo, arilo y heterociclo, y R' es un grupo arilo o alquilo no sustituido.

17. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 16 donde el agente de 25 cloración es la N-clorosuccinimida.

18. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17 donde el disolvente utilizado es tetrahidrofurano.