Compuestos de fenil piperazina, composición farmacéutica que incluye los mismos, y uso de los mismos.

Un compuesto de piperazina representado por la fórmula (I):**Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en el que

n es un número entero de 2 a 6;

R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo hidróxilo, un halógeno, dióxido de nitrógeno, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono;

R3 es un alquileno C1-C2; y

R4 se selecciona del grupo que consiste en:

(a) una dialquilamina C2-C6,

(b) una amina aromática integrada por 5 a 9 miembros en la que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C10, un grupo arilo C6-C10 y un halógeno,

(c) una amina heteroaromática integrada por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno como un constituyente del anillo en la que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C10, un grupo arilo C6-C10 y un halógeno,

(d) un anillo heterocíclico integrado por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno como un constituyente del anillo en el que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C10, un grupo arilo C6-C10 y un halógeno, y

(e) un anillo heteroaromático integrado por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno como un constituyente del anillo en el que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C10, un grupo arilo C6-C10 y un halógeno; y

R4 se conecta al grupo R3 a través de un átomo de nitrógeno en el mismo.

Compuestos de fenil piperazina, composición farmacéutica que incluye los mismos, y uso de los mismos 5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

[1] La presente invención se refiere a derivados de piperazina novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un proceso para preparar los mismos, y en particular, una unión elevada para un receptor de Serotonina 1A(5-hidrox¡tr¡ptamina; 5-HT1A), una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención

de la depresión y la ansiedad que incluye una cantidad efectiva del compuesto de piperazina, y dicha composición para su uso en un procedimiento de tratar la depresión, la ansiedad y otras dolencias relacionadas con el receptor de 5-HT1Aen un mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[2] La depresión afecta aproximadamente a 14 millones de personas en los Estados Unidos y a 34 millones de personas en todo el mundo, haciéndola una de las causas principales de discapacidad [Kessler RC. Y col., JAMA, 23, 289, 395-315], La depresión también está asociada con altas tasas de recaída, recurrencia, discapacidad, y muerte [Hirschfield RM., y col., JAMA, 1997, 277, 333-34; Keller MB., J. Psychopharmacol. 1996,

1(suplemento 1); 41-44],

[3] El papel de la serotonina en el tratamiento de los trastornos depresivos y por ansiedad se destaca por la acción terapéutica de inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT que actúan para aumentar el grado de activación de diversos subtipos de receptor de 5-HT [Blier P. y Ward M., Biol. Psychiatry, 23, 53, 193-23], Los

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) han tenido un éxito significativo en el tratamiento de la depresión y de trastornos relacionados y han pasado a estar entre los medicamentos más prescritos desde los años 8. Sin embargo, el uso de SSRIs lleva a la activación indiscriminada de todos los receptores de serotonina y se puede entender como acciones no deseadas de serotonina en vías no deseadas en subtipos de receptor no deseados [Stahl SM., 28, Essential Psychopharmacology (3a ed.), 531], Aunque hay diversas opciones de 3 tratamiento para los trastornos depresivos y por ansiedad, sigue existiendo una necesidad de nuevos medicamentos con una tolerabilidad mejorada y una eficacia adecuada.

[4] En contraste con los SSRIs, el agonista o agonista parcial de 5-HT1A actúa directamente sobre los receptores postsinápticos de serotonina para aumentar la neurotransmisión serotonérgica. Y, los agonistas parciales

de 5-HT1A, Buspirona y Gepirona [Robinson DS., y col., J. Clin. Psychopharmacol., 199, 1(3), 67S-76S; Bielski RJ., J. Clin. Psychiatry, 28, 69(4), 571-577], y el agonista de 5-HT1A, Flexinoxan [Grof P., International Clin. Psychopharmacology, 1993, 8(3), 167-172], han mostrado una eficacia en los ensayos clínicos para el tratamiento de la depresión. Además, debido a su perfil farmacológico único, los agonistas de 5-HT1A poseen ventajas teóricas en el tratamiento de la depresión mayor en relación con otras clases de antidepresivos. En particular, no se espera 4 que estos medicamentos produzcan un aumento de peso, sedación, o disfunciones sexuales, los cuales se encuentran a menudo con algunos de los antidepresivos introducidos en los últimos 1 años [Blier P. y Ward M., Biol. Psychiatry, 23, 53, 193-23],

[5] Muchos informes han revelado que los compuestos de fenil piperazina se usan de forma efectiva para 45 controlar la depresión y la ansiedad.

[6] Por ejemplo, el documento US-5.578.596 revela que los derivados de 2-alcoxi-5,6,7,8- tetrahidroquinoxalina tienen una fuerte afinidad por el receptor de serotonina 1A y son útiles para prevenir y tratar la enfermedad relacionada con la neurona serotonérgica.

[7] El documento WO-98/42692 da a conocer los derivados de fenil piperazina para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de 5-HT1A.

[8] Estos compuestos resultan ser muy efectivos como medicinas terapéuticas para gestionar la depresión 55 y la ansiedad.

[9] Los esfuerzos de investigación y de desarrollo activos se han seguido dirigiendo a la aplicación de compuestos de fenil piperazina para el tratamiento de la depresión y la ansiedad.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[1] En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de piperazina representado por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que

n es un número entero de 2 a 6;

R1 y R2 son ¡guales o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo hidróxilo, un halógeno, dióxido de nitrógeno, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono;

R3 es un alquileno C1-C2; y

R4 se selecciona del grupo que consiste en:

(a) una dialquilamina C2-C6,

(b) una amina aromática integrada por 5 a 9 miembros en la que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno,

(c) una amina hete roa rom ática integrada por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno como un constituyente del anillo en la que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno,

(d) un anillo heterocíclico integrado por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno, y

(e) un anillo heteroaromático integrado por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el 35 que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno; y

R4 se conecta al grupo R3 a través de un átomo de nitrógeno en el mismo.

[11] En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:

(A) una cantidad efectiva de un compuesto de piperazina representado por la fórmula (I):

*-j'R3 R4

(D

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que 5 n es un número entero de 2 a 6;

R1 y R2 son ¡guales o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo hidróxilo, un halógeno, dióxido de nitrógeno, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono;

R3 es un alquileno C1-C2; y

R4 se selecciona del grupo que consiste en:

(a) una dialquilamina C2-C6,

(b) una amina aromática integrada por 5 a 9 miembros en la que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno,

(c) una amina heteroaromática integrada por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno como un constituyente del anillo en la que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno,

(d) un anillo heterocíclico integrado por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno, y

(e) un anillo heteroaromático integrado por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en el 3 que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno; y

R4 se conecta al grupo R3 a través de un átomo de nitrógeno en el mismo; y

(B) un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[12] En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de piperazina de la fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar al menos una de la depresión y la ansiedad en un mamífero que comprende la administración a un mamífero con necesidad de la misma de una cantidad efectiva de dicho compuesto:

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que 5 n es un número entero de 2 a 6;

R1 y R2 son ¡guales o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de piperazina representado por la fórmula (I):

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que n es un número entero de 2 a 6;

R1 y R2 son ¡guales o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo hidróxilo, un halógeno, dióxido de nitrógeno, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono;

R3 es un alquileno C1-C2; y

R4 se selecciona del grupo que consiste en:

(a) una dialquilamina C2-C6,

(b) una amina aromática integrada por 5 a 9 miembros en la que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno,

(c) una amina hete roa rom ática integrada por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno como un constituyente del anillo en la que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1y un halógeno,

(d) un anillo heterocíclico integrado por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno como un 3 constituyente del anillo en el que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un

alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno, y

(e) un anillo heteroaromático integrado por 5 a 9 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno como un constituyente del anillo en el que el anillo se sustituye de forma independiente con al menos uno de hidrógeno, un

alquilo alifático C1-C6, un alquilo cíclico C3 a C1, un grupo arilo C6-C1 y un halógeno; y

R4 se conecta al grupo R3 a través de un átomo de nitrógeno en el mismo.

2. El compuesto de piperazina de la reivindicación 1, en el que R4 es una dimetilamma, o dietilamina.

3. El compuesto de piperazina de la reivindicación 1, en el que R4 se conecta a R3 a través de un átomo de nitrógeno en un grupo amino de la amina aromática o amina heteroaromática Integrada por 5 a 9 miembros.

4. El compuesto de piperazina de la reivindicación 3, en el que R4 es una amina aromática integrada por

5 ó 6 miembros sustituida con al menos uno de hidrógeno, un alquilo C1-C6, y un halógeno.

5. El compuesto de piperazina de la reivindicación 4, en el que R4 es una amina aromática integrada por

6 miembros sustituida con hidrógeno.

6. El compuesto de piperazina de la reivindicación 3, en el que R4 es una amina heteroaromática

integrada por 5 ó 6 miembros sustituida con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en un alquilo

C1-C6 y un halógeno, en el que la amina heteroaromática comprende al menos dos heteroátomos como constituyentes del anillo donde un primer heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se selecciona de forma Independiente del grupo que consiste en N, O y S.

7. El compuesto de piperazina de la reivindicación 6, en el que R4 es una amina heteroaromática

integrada por 5 miembros que tiene una estructura (II) seleccionada del grupo que consiste en:

y

NH

\

o-

//

(II)

8. El compuesto de piperazina de la reivindicación 1, en el que R4 se conecta a R3 a través de un átomo

de nitrógeno contenido en un anillo como un heteroátomo del anillo heterocíclico o anillo hete roa rom ático integrado por 5 a 9 miembros.

9. El compuesto de piperazina de la reivindicación 8, en el que R4 es un anillo heterocíclico integrado por

ó 6 miembros que tiene una estructura (III) seleccionada del grupo que consiste en:

(III)

1. El compuesto de piperazina de la reivindicación 8, en el que R4 es un seleccionado del grupo que consiste en diazol, triazol, tetraazol, benzotriazol, imidazol, pirazol, benzimidazol, e indazol.

11. El compuesto de piperazina de la reivindicación 1, en el que el azol tiene una estructura (IV) seleccionada del grupo que consiste:

12. El compuesto de piperazina de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan de forma

independiente del grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono.

13. El compuesto de piperazina de la Reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo

que consiste en: 1-[4-(4-imidazol-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina, 1-(2-metoxi-fenil)-4-[4-(4-

[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, 1-(2-metoxi-fenil)-4-[4-(4-tetrazol-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, 1-

(2-metoxi-fenil)-4-[4-(4-tetrazol-2-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, clorhidrato de 1-[4-(3-imidazol-1-ilmetil-fenoxi)-butil]- 4-(2-metoxi-fenil)-piperazina-, clorhidrato de 1-(2-metoxi-fenil)-4-[4-(3-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, clorhidrato de 1-(2-metoxi-fenil)-4-[4-(3-tetrazol-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, clorhidrato de 1-(2-metoxi-fenil)-4- [4-(3-tetrazol-2-il metil-fenoxi)-butil]-pi perazi na, 1-(4-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butoxi}-bencil)-1H-

benzoimidazol, 1-(2-Metoxi-fenil)-4-{4-[4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-fenoxi]-butil}-piperazina, 1-(2-metoxi-fenil)-4-[4- 1 (4-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, 1-(2-metoxi-fenil)-4-[4-(4-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-

piperazina, 1 -(4-{4-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-butoxi}-bencil)-1 H-i ndazol, 1-(4-{4-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1- il]-butoxi}-bencil)-1 H-benzotriazol, 1 -(2-metoxi-fenil)-4-{4-[4-(5-fenil-tetrazol-2-il metil)-fenoxi]-butil}-pi perazi na, 1-(2- metoxi-fenil)-4-{4-[4-(5-fenil-tetrazol-1-ilmetil)-fenoxi]-butil}-piperazina, 1-(2-metoxi-fenil)-4-{4-[4-(5-metil-tetrazol-2- ilmetil)-fenoxi]-butil}-piperazina, 1 -(2-metoxi-fenil)-4-{4-[4-(5-metil-tetrazol-1 -ilmetil)-fenoxi]-butil}-pi perazina,

diclorhidrato de (4-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butoxi}-bencil)-dimetil-amina, 1-(2-metoxi-fenil)-4-[4-(4- piperidin-1 -ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, (4-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butoxi}-bencil)-fenil-amina, (4-{4-[4- (2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-butoxi}-bencil)-tiazol-2-il-ami na, 1-(2-cloro-fenil)-4-[4-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenox¡)- butil]-piperazina, 1-(2-metoxi-fenil)-4-[4-(3-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, 1-(2-Metoxi-fenil)-4-[4-(3- [1,2,3]triazol-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, 1-(2-Metoxi-fenil)-4-[4-(3-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, 2 1-(2-metoxi-fenil)-4-{4-[3-(5-metil-tetrazol-1-ilmetil)-fenoxi]-butil}-piperazina, (3-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]- butoxi}-bencil)-dimetil-amina, 4-(3-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butoxi}-bencil)-morfolina, 1-{4-[4-(4,5-dicloro- imidazol-1-ilmetil)-fenoxi]-butil}-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina, 1-(2-cloro-fenil)-4-[4-(4-tetrazol-2-ilmetil-fenoxi)-butil]- piperazina, 4-(4-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butoxi}-bencil)-morfolina, (4-{4-[4-(2-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]- butoxi}-bencil)-dimetil-amina, 1-(3-fluoro-fenil)-4-[4-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, 1-(2-metoxi- 25 fenil)-4-[4-(4-4-metilpiperazina-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, 1-(2,3-dicloro-fenil)-4-[4-(4-tetrazol-2-ilmetil-fenoxi)- butilj-piperazina, 1-(2,3-Dicloro-fenil)-4-{4-[4-(5-metil-tetrazol-1-ilmetil)-fenoxi]-butil}-piperazina, 1-(2,3-Dicloro-fenil)-4- {4-[4-(5-metil-tetrazol-2-ilmeti[)-fenoxi]-butil}-pi perazina, (4-{4-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoxi}-bencil)- dimetil-amina, 4-(4-{4-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-butoxi}-bencil)-morfolina, 1-(2-metoxi-fenil)-4-[4-(4-4- metilpiperazina-1-ilmetil-fenoxi)-butil]-piperazina, 1 -(2-cl o rofe n i I )-4-[4-(4-