Nuevos beta-agonistas enantioméricamente puros, procedimiento para su preparación y su utilización como medicamento.

Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula **Fórmula**

en donde los compuestos se presentan en una pureza en cuanto a los enantiómeros de al menos 85%ee y X-significa cloruro,

eventualmente en forma de un tautómero, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.

Nuevos beta-agonistas enantioméricamente puros, procedimiento para su preparación y su utilización como medicamento La presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1

+

O

R1O OH

H H R2

N

HN

-X

Me Me R3

R4OH

en donde los compuestos se presentan en una pureza en cuanto a los enantiómeros de al menos 85%ee y X

significa cloruro, a un procedimiento para su preparación y a su su uso como medicamentos, especialmente como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias Antecedentes de la invención Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) se conocen del estado de la técnica. A modo de ejemplo, se remite al respecto a la divulgación del documento US 4.460.581, que propone betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades.

Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable poner a disposición medicamentos con un poder de acción más prolongado. De esta manera, por lo general se puede garantizar que, para lograr el efecto terapéutico, esté dada la concentración necesaria del principio activo en el organismo durante un período de tiempo prolongado, sin tener que realizar una administración repetida del medicamento, demasiado frecuente. Por lo demás, la administración de un principio activo a intervalos más prolongados contribuye en alto grado al bienestar del paciente.

Se desea en especial la puesta a disposición de un medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación al día (dosis única) . Una administración que se realiza una vez al día tiene la ventaja de que el paciente se puede acostumbrar de forma relativamente rápida a la ingesta regular del medicamento en momentos determinados del día.

Es misión de la presente invención poner a disposición betamiméticos que, por un lado, desarrollen una utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y, además, se caractericen por una duración más larga del efecto y, por tanto, puedan encontrar utilización para la preparación de medicamentos con una eficacia más larga. Es especialmente objetivo de la presente invención poner a disposición betamiméticos que, en virtud de su larga eficacia, se puedan emplear para la preparación de un medicamento que se pueda administrar una vez al día para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Además de las misiones anteriormente mencionadas, un objetivo adicional de la presente invención es poner a disposición los betamiméticos que no sólo se caractericen por ser extraordinariamente potentes, sino también por un alto grado de selectividad frente al l2adrenoceptor. Además de esto, es objetivo de la presente invención poner a disposición betamiméticos que, en virtud de sus propiedades fisico-químicas, sean aprovechables de manera especial para la preparación de formulaciones medicamentosas particularmente adecuadas para su administración inhalativa. Especialmente, es objetivo de la presente invención poner a disposición betamiméticos que junto a las propiedades anteriormente citadas presenten una disposición particular para la preparación de polvos para inhalación y aerosoles de suspensiones.

Descripción detallada de la invención Se encontró de manera sorprendente que las misiones anteriormente mencionadas se alcanzan mediante los compuestos de la fórmula general 1.

La presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1

+

O

R1O OH

H H R2NHN

-X

Me Me R3

R4OH

en donde los compuestos se presentan en una pureza en cuanto a los enantiómeros de al menos 85%ee y Xsignifica cloruro, eventualmente en forma de un tautómero, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.

Particularmente preferidos son, además, los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 en forma cristalina, eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos. En este caso, se prefieren en especial los compuestos cristalinos, enantioméricamente puros de la fórmula 1, eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos que, además, se caracterizan porque se trata de compuestos cristalinos que únicamente existen en una única modificación cristalina.

Bajo la expresión una única modificación cristalina se entienden en esta caso compuestos cristalinos de la fórmula 1, que no representan una mezcla de modificaciones polimorías cristalinas eventualmente existentes.

Los compuestos de la fórmula 1 conformes a la invención se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Deben destacarse según la invención aquellas posibilidades de administración para las cuales se pueden aplicar preferentemente los compuestos de la fórmula 1 según la invención en virtud de su eficacia farmacéutica como betamimético.

Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 anteriormente mencionados como medicamentos. La presente invención se refiere, además, al uso de los compuestos de la fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

La presente invención se refiere preferentemente al uso de los compuestos de fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo formado por enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de diferentes génesis, broncoectasias, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) y todas las formas de edema pulmonar.

Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, que se seleccionan del grupo formado por EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , asma bronquial, asma pediátrico, asma agudo, ataque de asma agudo y bronquitis crónica, prefiriéndose especialmente según la invención el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial.

Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o en una carencia de inhibidor de la a1-proteinasa.

Además, se prefiere el uso de compuestos de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se seleccionan del grupo formado por alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas producidas por noxas laborales, como asbestosis o silicosis y restricción debida a tumores pulmonares, como por ejemplo linfangitis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas.

Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se seleccionan del grupo formado por neumonías infecciosas condicionadas, como por ejemplo debidas a una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes patógenos, neumonitis debida a diferentes génesis, tal como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardiaca izquierda, fibrosis o neumonitis inducida por radiación, colagenosis, tal como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis, tal como por ejemplo enfermedad de Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI) .

Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística o, respectivamente mucoviscidosis.

Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, tales como por ejemplo bronquitis debida a una infección bacteriana o vírica, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica.

Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de broncoectasis.

Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) .

1. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula + O

R1

O OHH H R2

N

HN

-X

Me Me R3

R4OH

en donde los compuestos se presentan en una pureza en cuanto a los enantiómeros de al menos 85%ee y Xsignifica cloruro, eventualmente en forma de un tautómero, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.

2. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 según la reivindicación 1, caracterizados porque se presentan en forma cristalina, eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos.

3. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 ó 2, cuyos diagramas de polvo de rayos X registrados por medio de un Bruker D8 Advanced con un OED (= detector sensible al lugar) radiación de CuKa, I = 1, 5418 Å, 30 kV, 40 mA presentan las siguientes distancias de los planos de la red en Å: d = 5, 92 Å; 5, 81 Å; 5, 51 Å; 5, 10 Å; 4, 65 Å; 4, 50 Å; 4, 15 Å y 4, 00 Å.

4. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 3, como medicamentos.

5. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 3 como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

2.

6. Uso de los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

7. Formulación farmacéutica, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 conforme a una de 30 las reivindicaciones 1 a 3.

8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada por un contenido de un compuesto de fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más compuestos que se eligen de las clases de los anticolinérgicos, inhibidores de PDEIV, esteroides, antagonistas de LTD4 e inhibidores de EGFR.

3.

9. Formulación farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada por un contenido de uno o varios anticolinérgicos elegidos a partir de bromuros y cloruros de los cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glicopirronio y trospio.

10. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada por un contenido de bromuro de tiotropio.

11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada por un contenido de monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio.