Nuevo derivado de piridina y derivado de pirimidina (3).

Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores:

**Fórmula**

en la que R1 representa un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros, que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene 3 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo,

en el que el grupo está limitado a un grupo que tiene nitrógeno como átomo constituyente del anillo y el nitrógeno que tiene una mano enlazante, o un grupo representado por la fórmula -NR11aR11b, en la que R11a y R11b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C3-6, alquinilo de C3-6, cicloalquilo de C3-10 que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono- o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, que representa

Nuevo derivado de piridina y derivado de pirimidina (3)

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de piridina y derivado de pirimidina, a una sal de los mismos o a un hidrato de los anteriores, que tienen actividad inhibidora frente al receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, actividad antitumoral, actividad inhibidora frente a angiogénesis, actividad inhibidora frente a metástasis de cáncer, o similar.

Antecedentes de la técnica La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (en lo sucesivo denominado aquí como “HGFR”) se da a conocer en diversos tipos de tumores tales como cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pulmonar, cáncer renal, tumor cerebral o cáncer de ovarios (documento 1 no de patente) . Se considera que HGFR expresado en estas células cancerosas está implicado en neoplasia cancerosa (crecimiento aberrante, invasión o metástasis potenciada) , debido a que HGFR provoca autofosforilación de tirosina cinasa intracelular constitutivamente o con la estimulación por el factor de crecimiento de hepatocitos (en lo sucesivo denominado como HGF) .

También se da a conocer que HGFR se expresa en células endoteliales vasculares y está implicado en la angiogénesis tumoral, ya que HGF estimula HGFR para facilitar la proliferación y migración de células endoteliales vasculares (documento 2 no de patente) .

Además, se da a conocer que NK4, un péptido antagonista para HGF, bloquea la señal de HGF-HGFR para inhibir la 20 invasión de células cancerosas y la angiogénesis tumoral (documentos 3 y 4 no de patente) .

Por lo tanto, se espera que un compuesto que tenga actividad inhibidora frente a HGFR sea útil como un agente antitumoral, un inhibidor de la angiogénesis o un inhibidor de la metástasis del cáncer.

Con respecto a los documentos que describen un compuesto de bajo peso molecular que tiene actividad inhibidora frente a HGFR, se citan los documentos 1 a 11 de patente. Sin embargo, los documentos 1 y 2 de patente describen 25 derivados de indolinona; los documentos 3 y 4 de patente describen derivados de quinolina y derivados de quinazolina; los documentos 5 y 6 de patente describen derivados de imidazol; el documento 7 de patente describe derivados aminopiridínicos y derivados aminopirazínicos; el documento 8 de patente describe derivados de triazolotriazina y derivados de imidazopirazina; el documento 9 de patente describe derivados tetracíclicos; el documento 10 de patente describe derivados de triazolotriazina; el documento 11 de patente describe derivados de pirrol; por lo tanto, los compuestos descritos en estos documentos son obviamente diferentes en la estructura de los derivados de piridina y derivados de pirimidina según la presente invención.

Los documentos 12 y 13 de patente describen derivados de piridina y derivados de pirimidina similares en la estructura a los compuestos según la presente invención. Los documentos 12 y 13 de patente, sin embargo, no describen actividad inhibidora frente a HGFR de los compuestos descritos en los documentos 12 y 13 de patente,

así como los compuestos según la presente invención.

[Documento 1 de patente] WO 02/096361

[Documento 2 de patente] WO 2005/005378

[Documento 3 de patente] WO 03/000660

[Documento 4 de patente] WO 2005/030140

[Documento 5 de patente] WO 03/087026

[Documento 6 de patente] WO 2005/040154

[Documento 7 de patente] WO 2004/076412

[Documento 8 de patente] WO 2005/004607

[Documento 9 de patente] WO 2005/004808

[Documento 10 de patente] WO 2005/010005

[Documento 11 de patente] WO 2005/016920

[Documento 12 de patente] WO 02/032872

[Documento 13 de patente] WO 2005/005389 [Documento 1 no de patente] Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998) [Documento 2 no de patente] Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995) [Documento 3 no de patente] British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001) [Documento 4 no de patente] Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que muestra actividad antitumoral, actividad

inhibidora frente a la angiogénesis o actividad inhibidora frente a metástasis del cáncer al inhibir el crecimiento celular aberrante, el cambio morfológico y la hipermovilidad vía HGFR in vivo.

Medios para resolver los problemas Como resultado de los estudios diligentes a la vista de la situación anterior, se ha tenido éxito al sintetizar nuevos derivados de piridina y derivados de pirimidina representados mediante la fórmula (I) , sus sales o hidratos de los anteriores, encontrando que los compuestos, sus sales o hidratos de los anteriores tienen una excelente actividad inhibidora frente a HGFR y también muestran actividad antitumoral, actividad inhibidora frente a angiogénesis o actividad inhibidora frente a metástasis del cáncer, y se completó la presente invención.

A saber, la presente invención proporciona [1] a [35] a continuación:

[1] Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores:

en la que R1 representa un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros, que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene 3 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo, en el que el grupo está limitado a un grupo que tiene nitrógeno como átomo constituyente del anillo y el nitrógeno que tiene una mano enlazante, o un grupo representado por la fórmula -NR11aR11b, en la que R11a y R11b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C3-6, alquinilo de C3-6, cicloalquilo de C3-10 que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono-o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, arilo de C610, heteroarilo de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo, y R11a y R11b pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B, y R1

puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B;

R1 y R3 representan hidrógeno;

R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o un grupo representado por la fórmula -CO-R12, en la que R12 representa hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino o di-alquil C1-6-amino;

R8 representa hidrógeno o alquilo de C1-6;

R9 representa un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros, que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene 3 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo,

en el que el grupo está limitado a un grupo que tiene nitrógeno como átomo constituyente del anillo y el nitrógeno que tiene una mano enlazante, o un grupo representado por la fórmula -NR11aR11b, en la que R11a y R11b representan el mismo significado como se describe anteriormente, y R9 puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B;

n representa un número entero de 1 ó 2; y

X representa un grupo representado por la fórmula -C (R10) = o nitrógeno,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores:

en la que R1 representa un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros, que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene 3 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo,

en el que el grupo está limitado a un grupo que tiene nitrógeno como átomo constituyente del anillo y el nitrógeno que tiene una mano enlazante, o un grupo representado por la fórmula -NR11aR11b, en la que R11a y R11b pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C3-6, alquinilo de C3-6, cicloalquilo de C3-10 que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono- o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo, y R11a y R11b pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B, y R1 puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B;

R1 y R3 representan hidrógeno;

R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino o un grupo representado por la fórmula -CO-R12, en la que R12 representa hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino o di-alquil C1-6-amino;

R8 representa hidrógeno o alquilo de C1-6;

R9 representa un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros, que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene 3 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo,

en el que el grupo está limitado a un grupo que tiene nitrógeno como átomo constituyente del anillo y el nitrógeno que tiene una mano enlazante, o un grupo representado por la fórmula -NR11aR11b, en la que R11a y R11b representan el mismo significado como se describe anteriormente, y R9 puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B;

n representa un número entero de 1 ó 2; y

X representa un grupo representado por la fórmula -C (R10) = o nitrógeno, en la que R10 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o un grupo representado por la fórmula -CO-R12, en la que R12 representa el mismo significado como se cita anteriormente;

en el que el Grupo de Sustituyentes A consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano y oxo;

en el que el Grupo de Sustituyentes B consiste en alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10 que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono- o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros, que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene 3 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonil en el anillo, alcoxi de C1-6, alqueniloxi de C3-6, alquiniloxi de C3-6, cicloalcoxi de C3-10 que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono-o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono con un oxígeno terminal, ariloxi de C6-10, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heterociclicoxi no aromático de 4 a 10 miembros, alquil C1-6-tio, alquenil C3-6-tio, alquinil C3-6-tio, cicloalquil C3-10-tio que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono-o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono con un azufre terminal, ariltio de C6-10, heteroariltio de 5 a 10 miembros, tio heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros y un grupo representado por la fórmula -T1-T2-T3, y cada grupo en el Grupo de Sustituyentes B puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes C, en el que T1 representa un enlace directo o alquileno de C1-6, T2 representa carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, un grupo representado por la fórmula -C (=O) -O-, un grupo representado por la fórmula -O-C (=O) -, un grupo representado por la fórmula -SO2-O-, un grupo representado por la fórmula -O-SO2-, un grupo representado por la fórmula -NRT1-, un grupo representado por la fórmula -C (=O) -NRT1-, un grupo representado por la fórmula -NRT1-C (=O) -, un grupo representado por la fórmula -SO2-NRT1-o un grupo representado por la fórmula -NRT1-SO2-, T3 representa hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C3-6, alquinilo de C3-6, cicloalquilo de C3-10 que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono-o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene 4 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo, y RT1 representa hidrógeno o alquilo de C1-6; y

en el que el Grupo de Sustituyentes C consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano, oxo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10 que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono- o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene 3 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo, alcoxi de C1-6, alquiltio de C16, mono-alquil C1-6-amino y di-alquil C1-6-amino.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 10 miembros que representa

(1) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico

(2) que tiene 3 a 10 átomos en el anillo,

(3) que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre entre los átomos del anillo,

(4) que contiene opcionalmente 1 a 2 enlaces dobles en el anillo,

(5) que contiene opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo en el anillo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citado en la reivindicación 1, en el que el grupo está limitado a un grupo que tiene nitrógeno como átomo constituyente del anillo y el nitrógeno que tiene una mano enlazante.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa un grupo representado por la fórmula (II) :

en la que a representa un número entero de 1 a 4; o un grupo representado por la fórmula (III) :

en la que b representa un número entero de 1 a 3, y Z representa oxígeno, azufre, carbonilo, sulfonilo, o un grupo representado por la fórmula -NRZ-, en la que RZ representa hidrógeno o alquilo de C1-6, y los grupos representados por la fórmula (II) o (III) pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citados en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D, pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D, piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D, azepan-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D, piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D, diazepan-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D, morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D, tiomorfolin-4-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D, 1, 1-dioxotiomorfolin-4-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D,

en el que el Grupo de Sustituyentes D consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, formilo, oxo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10 que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono-o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, alcoxi de C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino, di-alquil C1-6-amino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo y un grupo representado por -T4-T5, en el que T4 representa carbonilo o sulfonilo, y T5 representa alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10 que representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono- o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxilo, alcoxi de C1-6, amino, monoalquil C1-6-amino o di-alquil C1-6-amino,

en el que cada grupo incluido en el Grupo de Sustituyentes D puede estar sustituido con hidroxilo, alquilo de C1-6, dialquil C1-6-amino, azetidinilo o pirrolidinilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes E, pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes E, piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes E, piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes E, diazepan-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes E o morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes E,

en el que el Grupo de Sustituyentes E consiste en metilo, etilo, dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo,

en el que cada grupo incluido en el Grupo de Sustituyentes E puede estar sustituido con hidroxilo, metilo, dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes G, pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes G, piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes G o piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes G,

en el que el Grupo de Sustituyentes G consiste en dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, azetidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo y piperidin-1-ilmetilo,

en el que cada grupo incluido en el Grupo de Sustituyentes G puede estar sustituido con metilo o dimetilamino.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa un grupo representado por la fórmula -NR11aR11b, en la que R11a y R11b representan el mismo significado como se cita en la reivindicación 1.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa un grupo representado por la fórmula -NR11cR11d, en la que R11c representa hidrógeno o alquilo de C1-6, y R11d representa alquilo de C1-6 o un grupo representado por la fórmula (IV) :

en la que c representa un número entero de 1 a 3, y Z1 representa oxígeno, azufre, carbonilo, sulfonilo o un grupo representado por la fórmula -NRZ1-, en la que RZ1 representa hidrógeno o alquilo de C1-6, y R11d puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citado en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa un grupo representado por la fórmula -NR11eR11f, en la que R11e representa hidrógeno o alquilo de C1-6, y R11f representa alquilo de C1-6, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, y R11f puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes D citado en la reivindicación 4.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa un grupo representado por la fórmula -NR11gR11h, en la que R11g representa hidrógeno o metilo, y R11h representa n-propilo, n-butilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, y R11h puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes F,

en el que el Grupo de Sustituyentes F consiste en metilo, etilo, n-propilo, acetilo, dimetilamino, dietilamino, azetidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo,

en el que cada grupo incluido en el Grupo de Sustituyentes F puede estar sustituido con metilo o dimetilamino.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa un grupo representado por la fórmula -N (CH3) R11i, en la que R11i representa n-propilo, n-butilo, pirrolidin3-ilo o piperidin-4-ilo, y R11i puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes H,

en el que el Grupo de Sustituyentes H consiste en dimetilamino, dietilamino, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo y 1-metilazetidin-3-ilo.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R1 representa un grupo representado por la fórmula -N (CH3) R11j, en la que R11j representa 1-metilpiperidin-4-ilo o 1etilpiperidin-4-ilo.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-6.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R8 representa hidrógeno.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que X representa un grupo representado por la fórmula -C (R10a) =, en la que R10a representa hidrógeno, halógeno o ciano.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que X representa nitrógeno.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que n representa

1.

18. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R9 representa mono-alquil C1-6-amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citado en la reivindicación 1, mono-cicloalquil C3-10-amino que representa un grupo en el que un átomo de hidrógeno del grupo amino está sustituido por un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono- o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citado en la reivindicación 1, mono-aril C6-10-amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citado en la reivindicación 1, mono-heteroarilamino de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citado en la reivindicación 1 o amino heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citado en la reivindicación 1.

19. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que R9 representa mono-cicloalquil C3-10-amino que representa un grupo en el que un átomo de hidrógeno del grupo amino está sustituido por un grupo hidrocarbonado alifático saturado mono- o bicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citado en la reivindicación 1, o mono-aril C6-10-amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo de Sustituyentes A o del Grupo de Sustituyentes B citado en la reivindicación 1.

20. Un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores, en el que un compuesto representado mediante la fórmula (I) es

(1) N-[4- ({2-[ ({4-[2- (Dimetilamino) etil]piperazin-1-il}carbonil) amino]piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil]-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(2) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[metil (1-metilpiperidin-4-il) amino]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(3) N- (4-Fluorofenil) -N’-{2-fluoro-4-[ (2-{[ (4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il) carbonil]amino}piridin-4il) oxi]fenil}ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(4) N-[4- ({2-[ ({4-[ (Dimetilamino) metil]piperidin-1-il}carbonil) amino]piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil]-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(5) N-{4-[ (2-{[ (4-Azetidin-1-ilpiperidin-1-il) carbonil]amino}piridin-4-il) oxi]-2-fluorofenil}-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(6) N-[4- ({2-[ ({4-[3- (Dimetilamino) azetidin-1-il]piperidin-1-il}carbonil) amino]piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil]-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(7) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(8) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(9) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[4- (1-metilazetidin-3-il) piperazin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(10) N- (4-{[2- ({[4- (Dimetilamino) piperidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(11) N- (4-{[2- ({[4- (Azetidin-1-ilmetil) piperidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(12) N- (4-Fluorofenil) -N’- (2-fluoro-4-{[2- ({[4- (pirrolidin-1-ilmetil) piperidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4il]oxi}fenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(13) N- (4-{[2- ({[ (3S) -3- (Dimetilamino) pirrolidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(14) N- (4-{[2- ({[ (3R) -3- (Dimetilamino) pirrolidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(15) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[metil (1-metilpiperidin-4-il) amino]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’-fenilciclopropano1, 1-dicarboxamida,

(16) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}phcnyl) -N’fenilciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(17) N-[4- ({2-[ ({4-[3- (Dimetilamino) azetidin-1-il]piperidin-1-il}carbonil) amino]piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil]-N’fenilciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(18) N- (4-{[2- ({[ (1-Etilpiperidin-4-il) (metil) amino]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil) -N’-fenilciclopropano1, 1-dicarboxamida,

(19) N-[4- ({2-[ (Azetidin-1-ilcarbonil) amino]piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil]-N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1dicarboxamida,

(20) N- (4-Fluorofenil) -N’-[2-fluoro-4- ({2-[ (pirrolidin-1-ilcarbonil) amino]piridin-4-il}oxi) fenil]ciclopropano-1, 1dicarboxamida,

(21) N-{2-Fluoro-4-[ (2-{[ (3-hidroxiazetidin-1-il) carbonil]amino}piridin-4-il) oxi]fenil}-N’- (4-fluorofenil) ciclopropano1, 1-dicarboxamida,

(22) N-[4- ({2-[ (1, 3’-Biazetidin-1’-ilcarbonil) amino]piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil]-N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1dicarboxamida,

(23) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[3- (hidroximetil) azetidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(24) N- (4-{[2- ({[3- (Dimetilamino) azetidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(25) N-[4- ({2-[ ({3-[ (Dimetilamino) metil]azetidin-1-il}carbonil) amino]piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil]-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(26) N-{2-Fluoro-4-[ (2-{[ (4-hidroxipiperidin-1-il) carbonil]amino}piridin-4-il) oxi]fenil}-N’- (4-fluorofenil) ciclopropano1, 1-dicarboxamida,

(27) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[4- (hidroximetil) piperidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(28) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[ (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(29) N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(30) N-[4- ({2-[ (Azetidin-1-ilcarbonil) amino]piridin-4-il}oxi) -2, 5-difluorofenil]-N’- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1dicarboxamida,

(31) N-{2, 5-Difluoro-4-[ (2-{[ (3-hidroxiazetidin-1-il) carbonil]amino}piridin-4-il) oxi]fenil}-N’- (4-fluorofenil) ciclopropano1, 1-dicarboxamida,

(32) N- (2, 5-Difluoro-4-{[2- ({[4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(33) N-[2, 5-Difluoro-4- ({2-[ ({3-[ (dimetilamino) metil]azetidin-1-il}carbonil) amino]piridin-4-il}oxi) fenil]-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(34) N- (2, 5-Difluoro-4-{[2- ({[metil (1-metilpiperidin-4-il) amino]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(35) N-{4-[ (2-{[3- (Azetidin-1-ilmetil) azetidin-1-ilcarbonil]amino}piridin-4-il) oxi]-2, 5-difluorofenil}-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(36) N- (2, 5-Difluoro-4-{[2- ({[3- (hidroximetil) azetidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(37) N-{2, 5-Difluoro-4-[ (4-{[ (3-hidroxiazetidin-1-il) carbonil]amino}pirimidin-6-il) oxi]fenil}-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(38) N-[4- ({4-[ ({3-[ (Dimetilamino) metil]azetidin-1-il}carbonil) amino]pirimidin-6-il}oxi) -2, 5-difluorofenil]-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(39) N- (2, 5-Difluoro-4-{[4- ({[3- (hidroximetil) azetidin-1-il]carbonil}amino) pirimidin-6-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(40) N- (2, 5-Difluoro-4-{[4- ({[metil (1-metilpiperidin-4-il) amino]carbonil}amino) pirimidin-6-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(41) N- (2, 5-Difluoro-4-{[4- ({[4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il]carbonil}amino) pirimidin-6-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(42) N- (4-{[2- ({[4- (Dimetilamino) piperidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}-2, 5-difluorofenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(43) N-{2, 5-Difluoro-4-[ (2-{[ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil]amino}piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4-fluorofenil) ciclopropano1, 1-dicarboxamida,

(44) N-{2, 5-Difluoro-4-[ (2-{[ (4-hidroxipiperidin-1-il) carbonil]amino}piridin-4-il) oxi]fenil}-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(45) N-{4-[ (2-{[ (4-Azetidin-1-ilpiperidin-1-il) carbonil]amino}piridin-4-il) oxi]oxi}-2, 5-difluorofenil-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(46) N- (2, 5-Difluoro-4-{[2- ({[3- (2-dimetilaminoacetoxi) azetidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida,

(47) N- (2, 5-Difluoro-4-{[2- ({[ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, o

(48) N- (2, 5-Difluoro-4-{[2- ({[ (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores.

22. Un inhibidor frente al receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, que comprende un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores.

23. Un inhibidor de la angiogénesis, que comprende un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores.

24. Un agente antitumoral, que comprende un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores.

25. Un agente antitumoral según la reivindicación 24, en el que el tumor es cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer renal, tumor cerebral o cáncer ovárico.

26. Un inhibidor frente a la metástasis del cáncer, que comprende un compuesto según la reivindicación 1, una sal del mismo o un hidrato de los anteriores.

27. N-[4- ({2-[ ({4-[3- (Dimetilamino) azetidin-1-il]piperidin-1-il}carbonil) amino]piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil]-N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, una sal de la misma o un hidrato de los anteriores.

28. N- (2-Fluoro-4-{[2- ({[4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-il]carbonil}amino) piridin-4-il]oxi}fenil) -N’- (4fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, una sal de la misma o un hidrato de los anteriores.

29. N-{2.5-Difluoro-4-[ (2-{